今天，默沙东宣布其明星PD-1药物帕博利珠单抗（Pembrolizumab，商品名：可瑞达/Keytruda，简称K药）在KEYNOTE-604试验中与化疗（依托泊苷+铂类药物）组合未能击败化疗而显著改善小细胞肺癌患者总生存期（OS），错过一个主要终点，但 K药 化疗组合比化疗显著降低进展风险（HR=0.75），达到另一个主要终点。受此消息影响，今天默沙东股价下跌2.6%。

       KEYNOTE-604是一项随机、双盲、安慰剂对照的K药与依托泊苷/铂类药物（顺铂/卡铂）联合一线治疗广泛期小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验。KEYNOTE-604研究入组了453例此前未接受过系统治疗的广泛期小细胞肺癌患者，分别使用顺铂/卡铂或顺铂/卡铂+K药，主要终点指标有两个，总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。

       （资料来源：ClinicalTrials）

     二线治疗小细胞肺癌（SCLC）获批

       SCLC占肺癌的15%，与常见的NSCLC是完全不同的肿瘤。大约30%-40%小细胞肺癌确诊时为局限期，经过治疗后，大约70%病人会复发。PD-1/PD-L1抗体适用于广泛期小细胞肺癌，复发和初诊时即为广泛期的病人大约占所有小细胞肺癌的90%，根据是否有转移及转移部位的不同，用药有所差异。

       值得一提的是，此前Keytruda依靠临床II期试验数据获批单药二线治疗广泛期小细胞肺癌，ORR为19%，其中56%的病人缓解时间超过18个月。此外，Tecentriq和Opdivo分别获批广泛期小细胞肺癌的一线和三线治疗。Tecentriq联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的临床III期试验成功延长的病人了OS和PFS。Opdivo获批三线治疗适应症，但单药二线治疗的临床III期试验失败，OS并没有延长，同样，化疗后病人的维持治疗适应症没有成功。

       PD-1/PD-L1治疗广泛期小细胞肺癌临床试验数据

       （资料来源：ASCO）

       值得一提的是，尽管相比较NSCLC，SCLC的PD-L1表达水平偏低，但是两个PD-L1药物Tecentriq 和Imfinzi 分别在设计相似、同类患者的Impower-133、Caspian试验中比化疗多降低27%和30%死亡风险，延长2.0和2.7个月的总生存期。当然 K药 这个试验也降低20%死亡风险、只是没有达到预先设置的统计区分标准。

 小细胞肺癌PD-1/PD-L1抗体国内研发进展

       国内PD1/PD-L1抗体主要集中在一线治疗小细胞肺癌上。罗氏最早启动临床III期， 2018年11月到2019年7月间，包括特瑞普利单抗在内的5款产品启动了临床III期试验，进度接近。此外，进口产品在局限期病人和维持治疗适应症上也正在开展临床III期试验，恒瑞针对二线治疗适应症开展了阿帕替尼联用方案的临床II期试验。

       国内PD-1/PD-L1抗体治疗小细胞肺癌研发进展

       （资料来源：药物临床试验登记与信息公示平台）

参考来源：Merck's PD-1 star Keytruda flunks a key survival endpoint in SCLC - cue the unfavorable Tecentriq comparisons

作者简介：菜菜，上海交通大学药学硕士，曾工作于科学技术情报研究所，现为药监系统从业人员，擅长解读行业法规、药研动态等。

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