2020年06月初， ASCO 会议落幕，上文中《 ASCO肺癌肿瘤免疫新趋势：可瑞达收官不利 欧狄沃能否重拾增长 TIGIT助益肿瘤免疫 》笔者初步介绍了本届会议中肺癌适应症下肿瘤免疫重要进展，其中首次披露的TIGIT单抗tiragolumab临床数据备受关注。本文希望总结驱动基因突变肺癌下值得关注的几款药物。
1997年开始，全球首个EGFR抑制剂启动临床试验，20多年来，在肺癌靶向化疗方面，1. EGFR, ALK, ROS1等靶向疗法不断涌现，这给不同精细化分层的非小细胞肺癌患者带来获益；2. RET, c-MET等为代表新的靶向化疗方案也在不断涌现，这也正在不断提高特定肺癌患者生存；3. 新一代靶向化疗方案也同时在改善耐药突变患者的生存质量；4. 新的靶向基因突变的鉴定决定未来靶向化疗突破基础。
DOI: https://doi.org/10.1038/nature25183
一．奥希替尼：一个冉冉升起的非小细胞肺癌全垒打王
2015年11月13日，首个EGFR T790M突变靶向化疗方案泰瑞沙 (奥希替尼) 在美国获批上市，新一代靶向化疗方案在改善耐药突变患者的生存质量，这是一个里程碑进展！
泰瑞沙已经跃升为IV期EGFR/ EGFR T790M突变患者标准疗法
1. 2015年11月13日，泰瑞沙 (奥希替尼) 全球首次批准，适应症EGFR T790M突变非小细胞肺癌患者，目前已在全球46个国家获批；
2. 2018年04月18日，泰瑞沙 (奥希替尼) 收获一个一线疗法，适应症EGFR exon 19 del/ exon 21 L858R突变非小细胞肺癌患者，EGFR exon 19 del/ exon 21 L858R突变是非小细胞肺癌患者中最为常见的两种突变，目前已在全球20个国家获批；
至此，奥希替尼已经将成功覆盖大部分晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者，成为IV期EGFR/ EGFR T790M突变患者标准疗法。EGFR exon 20 ins患者仍在突破，但并无太大希望。
泰瑞沙是首个能够给早期EGFR突变非小细胞肺癌患者带来临床获益的靶向疗法
早期肺癌 (I/ II/ III期) 一定是奥希替尼下一阶段重要的开发方向，这也是决定奥希替尼市场价值的关键。
2020年ASCO会议上，奥希替尼公布一项重大突破，备受关注ADAURA (NCT02511106) 数据显示奥希替尼 vs. 安慰剂可明显延长II/ IIIa期非小细胞肺癌患者无疾病生存期，2年DFS 90% vs. 34%，HR 0.17。
ADAURA 试验方案：
AstraZeneca, ASCO 2020
ADAURA明显延长II/ IIIa期患者患者无疾病生存期
AstraZeneca, ASCO 2020
ADAURA明显延长Ib/ II/ IIIa期患者患者无疾病生存期
AstraZeneca, ASCO 2020
泰瑞沙正在成长为非小细胞肺癌全垒打王
ADAURA的成功是一个重要的突破，奥希替尼成为首个能够给早期肺癌患者带来临床获益的EGFR靶向疗法！ADAURA将明显拓展奥希替尼的临床获益人群，奥希替尼华丽升级之路越走越顺。未来，奥希替尼值得关注的方向：
1. IV期EGFR/ EGFR T790M突变患者，奥希替尼正在拓展联合疗法，继续拓展患者临床获益；
2. I/ II/ III期非小细胞肺癌患者辅助/ 新辅助治疗，奥希替尼正在拓展获益人群，ADAURA, NeoADAURA, LAURA是非常值得关注的3项临床试验。
二．非小细胞肺癌分层细化：c-MET驱动基因突变患者精准治疗
1980s中期，mesenchymal epithelial transition factor receptor (MET, c-Met) 首次发现，1990s发现c-Met突变与肺癌的关联，并在后续逐步阐明c-Met基因重排、扩增、突变以及上调表达与肺癌患者临床获益关联。一般的，HGF/c- MET信号通路异常的3种常见形式：1. c-MET重排(rearrangement)、激活突变(mutation)和基因扩增 (amplification)；2. c-MET蛋白的上调表达(overexpression)；3. 配体依赖的c-MET蛋白持续激活；数据显示，c- MET扩增与EGFR抑制剂耐药紧密关联，约3%非小细胞肺癌患者存在14外显子的跳跃突变，约2%存在基因扩增。
2020年03月25日，全球首个 c-Met 选择性抑制剂Tepmetko® (Tepotinib) 在日本率先获批上市，首个获批适应症为MET 14外显子的跳跃突变的非小细胞肺癌。2020年ASCO同样更新了Tepotinib数据 (#9556)，但不是本文重点，感兴趣患者可以详细查看官方资料。
Sym015在MET amp/exon 14 del非小细胞肺癌患者具有良好响应：ORR 25%
Symphogen, ASCO 2020
Sym015-01临床试验设计
Symphogen, ASCO 2020
Sym015具有良好临床响应，20例患者，5例 (25%) 响应
Symphogen, ASCO 2020
Sym015是由两款靶向MET不同表位的人源化IgG1单克隆抗体，即Hu9006, Hu9338，组成。Sym015一定程度上能够避免脱靶以及获得性耐药，药物能够进一步提高患者临床获益。Sym015是除Tepotinib外值得关注的一款MET靶向疗法。
三．非小细胞肺癌分层细化：HER2驱动基因突变患者迎来突破性疗法
2020年05月18日，DESTINY-Lung01数据显示trastuzumab deruxtecan能够给晚期转移铂化疗后进展HER2突变非小细胞肺癌患者带来明显临床获益，FDA授予其突破性疗法认定。
trastuzumab deruxtecan：乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌创新选择
2019年12月20日，trastuzumab deruxtecan获批用于HER2阳性乳腺癌患者3线治疗，这是trastuzumab deruxtecan全球首批，药物的重磅之路正式开启，创新突破仍未停滞！
Daiichi Sankyo，https://www.daiichisankyo.com/media_investors/investor_relations/ir_calendar/files/005476/ASCO%202020_E_F%20.pdf
突破性疗法：trastuzumab deruxtecan可给HER2突变非小细胞肺癌患者带来优异临床响应
Daiichi Sankyo，https://www.daiichisankyo.com/media_investors/investor_relations/ir_calendar/files/005476/ASCO%202020_E_F%20.pdf
trastuzumab deruxtecan：超级重磅 炸 弹开始起飞
trastuzumab deruxtecan预计将会是首个获批用于HER2突变非小细胞肺癌患者的靶向疗法，统计数据显示，肺鳞癌和肺腺癌患者HER2/3异常患者比例2-4%。
四．肺癌耐药突变患者：amivantamab在奥希替尼耐药患者中表现良好早期响应
amivantamab (EGFRxcMET DuoBody®) 是Genmab原研开发的一款EGFR/ c-Met双特异性抗体，amivantamab 对于EGFR突变患者是一个值得关注的药物。
2020年ASCO会议上，amivantamab更新EGFR exon20 int突变患者早期响应数据，50例患者中，39例可评估，14例PR，客观缓解率36%。
NCT02609776仍在进行中，amivantamab在EGFR驱动基因各类突变患者中获益情况仍在评估中。
五．靶向治疗方案：非小细胞肺癌患者获益在逐步改善
The IASLC lung cancer staging project: proposals for revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (eighth) edition of the TNM classification for lung cancer
前文中《 欧狄沃非小细胞肺癌一线适应症如约而至：肿瘤免疫疗法已将5年生存率翻了4倍 》，肿瘤免疫已经将无驱动基因突变晚期非小细胞肺癌患者生存期大幅延长，靶向化疗也在不断给驱动基因突变患者带来临床获益，人群的精细分层正在给患者带来精准治疗，值得关注的是：
1. EGFR靶向治疗，EGFR exon 20 ins非小细胞肺癌患者将会迎来全新的方案，如mobocertinib，双抗amivantamab；
2. KRAS靶向治疗，KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者亦会有新的突破，如sotorasib；
3. 新的靶向治疗正在不断拓展和准确挖掘受益人群，与此同时，传统靶向治疗获得性耐药突变患者中，奥希替尼为代表的新一代靶向疗法正在革新耐药突变患者临床获益，值得关注的如奥希替尼、amivantamab。
作者签名：我们的征途是星辰与大海。
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