大千世界无奇不有，就在前两天，英国医生发表在British Journal of Haematology上的一篇文章指出，一位恶性淋巴瘤患者感染新冠病毒后，肿瘤居然几乎消失了！这位患者是一名61岁的男性，患有严重肾病、需要长期做透析治疗维持生命；前不久他又因为淋巴结肿大和体重减轻住院接受治疗，发现同时患有晚期霍奇金淋巴瘤，PET/CT检测显示他的身体各处都有活跃的癌细胞（下图左边的图像中的黑色区域就代表被肿瘤细胞侵占）。

       感染新冠病毒前后肿瘤病灶变化（图片来源于参考资料1）

       雪上加霜的是，确诊不久他又因为呼吸困难再次住院，这次他被诊断出患上了新冠肺炎。在医院住院11天后，他的症状得到缓解，出院在家中休养。这期间他没有用过任何免疫化疗和皮质类固醇治疗。

       神奇的是，四个月之后，PET/CT复查发现他体内的肿瘤大部分都消失了（见上图右边的图像，黑色区域消失），与肿瘤相关的生物标志物水平也下降了90%以上。究竟是何原因？目前研究人员对这种现象并没有明确的结论，比较主流的猜想是，新冠病毒感染意外激活了患者体内的抗肿瘤免疫反应，不仅干掉了病毒，还顺便消灭了癌细胞。

       其实，这种现象并非孤例，历史上也出现过其它癌症患者在感染病毒后肿瘤消失的例子。因此，研究者们也根据这个现象开发了一种治疗肿瘤的新疗法-- 溶瘤病毒 。今天我们就来了解一下。

  "借毒杀癌"的免疫疗法

       溶瘤病毒（Oncolytic Virus, OV）是一类能选择性感染和杀伤肿瘤细胞的病毒，具有特异性复制能力，并能激发机体产生抗肿瘤免疫反应。溶瘤病毒治疗是指在被感染的癌细胞内，利用病毒自我复制来破坏宿主细胞，利用病毒原有的直接杀伤细胞的功效达到治疗的目的。

       病毒通过劫持肿瘤细胞的蛋白合成工厂，阻止细胞生产宿主产物，促进细胞生产病毒产物，这也可能是病毒**的本质; 而被感染的宿主细胞会裂解，释放出许多具有感染其他细胞能力的子病毒，从而对最初的感染具有放大和传播作用。但是溶瘤病毒不会在正常细胞内复制，因此正常细胞不会被伤害。

       溶瘤病毒特异性杀死肿瘤细胞（图片来源：wikipedia）

       世界上最早出现溶瘤病毒的报道，是由于当时发现一名子宫颈癌患者在感染狂犬病病毒后，肿瘤随之消退。近年来，科学家们针对溶瘤病毒的研究取得了重大进展。作为一种新兴抗肿瘤治疗药物，溶瘤病毒具有对肿瘤细胞杀伤效率高，靶向性好，安全性高，副作用小和成本低廉等优势。由于溶瘤病毒在感染杀死癌细胞的同时还能够促进激活患者体内抗肿瘤特异性免疫反应，因此溶瘤病毒疗法已被归类为肿瘤免疫疗法的重要分支。

       在溶瘤病毒疗法中，溶瘤病毒发挥着核心作用。至今用于溶瘤治疗的病毒高达数十种，包括Ⅰ型单纯疱疹病毒(herpes simplex virus type 1, HSV-1)、腺病毒、呼肠孤病毒、新城疫病毒、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、麻疹病毒、人类免疫缺陷病毒、腮腺炎病毒、牛痘病毒、水泡性口炎病毒(vesicular stomatitis virus, VSV) 和流感病毒等。

       不同病毒进入癌症细胞的方式（图片来源于参考资料2）

   溶瘤病毒疗法的现状

       公开资料显示，全球已有至少三款溶瘤病毒疗法获批上市，分别为拉脱维亚Latima公司研发的Rigvir、上海三维生物公司的安柯瑞、安进(Amgen)公司的Imlygic。其中，Imlygic是一种经过基因修饰的1型单纯疱疹病毒，它可以在肿瘤细胞内复制并表达免疫激活蛋白粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。2015年10，Imlygic在美国获批用于局部治疗术后复发的晚期黑色素瘤，成为了首 款获得FDA批准上市的溶瘤病毒疗法。

       安柯瑞是目前唯一在中国市场上市的溶瘤病毒 药物，主要适应证为不可手术治疗的肝癌、癌症终末期腹水与胸腔积液，但由于瘤内注射给药方式的限制，市场规模较小。

       Rigvir是由拉脱维亚Latima公司研发的一种遗传修饰的ECHO-7肠道病毒，于2004年在拉脱维亚获批用于治疗黑色素瘤。目前该药已在波兰和亚美尼亚等多个国家获批。过去十几年的临床案例证明，Rigvir溶瘤病毒安全、有效，能提高黑色素瘤患者4-6倍的生存率，并对胃肠道肿瘤、胰 腺癌、胆管癌和恶性肉瘤等多种实体肿瘤有明显疗效。

       2019年11月第二届进博会期间，贵州生诺医药与Latima公司签订了合作开发协议，获得了Rigvir在大中华地区的独家权益。

       放眼国际，溶瘤病毒疗法受到了全球性医药企业的追捧。根据公开资料，百时美施贵宝（BMS）、强生（Johnson & Johnson）、默沙东（MSD）、艾伯维(AbbVie)、武田（Takeda）等均已通过收购或合作的方式，参与溶瘤病毒疗法的开发。

       目前在研的溶瘤病毒 药物（图片来源：OvirusTdb）

       由上图可以看出，在全球布局上，腺病毒的研发依旧处于统治地位，单纯孢疹病毒和牛孢疹病毒也势头正猛，其他种类的病毒也正在布局。

 中国企业加入研发大军

       很多中国公司也加入溶瘤病毒疗法的研发，包括三维生物、天达康基因、达博生物、康弘生物、亦诺微医药、滨会生物、中生复诺健生物、乐普生物等等。三维生物除了前述已经获批上市的溶瘤病毒疗法安柯瑞外，还在此基础上开发了H102(肿瘤靶向性重组腺病毒注射液)和H103（溶瘤性重组腺病毒注射液）。

 溶瘤病毒的临床应用

       溶瘤病毒单一的治疗手段疗效有限，将溶瘤病毒与其他治疗手段联合应用于肿瘤治疗是非常有必要的。

    溶瘤病毒联合靶向药物

       目前被报道的协同增强溶瘤病毒治疗的靶向药物主要有三类：表观遗传学药物、靶向 PI3K/Akt/m TOR信号通路的抑制剂和受体酪氨酸激酶抑制剂。

       其中Akt 抑制剂 Tricibine能够协同溶瘤病毒MG18L 诱导胶质瘤细胞发生凋亡，两者联合治疗小鼠神经胶质瘤的疗效明显优于单药治疗。雷帕霉素是 mTOR 信号通路的抑制剂，可协同腺病毒和HSV-1 杀伤不易感的肿瘤细胞。

  溶瘤病毒联合化疗药物

       溶瘤病毒治疗与化疗联合应用，能增强肿瘤细胞抗原性或对免疫细胞的易感性、抑制具有负调控的 Treg 细胞和髓样来源的抑制细胞( MDSC)。

       据报道，环磷酰胺能通过明显抑制机体先天性免疫应答和中和抗体产生来增强 HSV-1 型溶瘤病毒在肿瘤中的复制和扩散，继而扩大溶瘤病毒的复制杀伤效果。吉西他滨能够协同增强包括腺病毒、呼肠孤病毒和牛痘病毒在内的多种溶瘤病毒的抗肿瘤活性。

   溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂

       免疫检查点抑制剂完全依赖于肿瘤患者瘤内浸润性T 淋巴细胞的数量。而溶瘤病毒对肿瘤细胞的感染能够诱导大量的免疫细胞浸润肿瘤，二者联合具有很好的互补性。

       美国安进公司T-VEC 溶瘤病毒和施贵宝公司的CTLA-4 抗体联合治疗晚期恶性黑色素瘤患者的Ⅰ期临床试验结果表明，联合治疗能大大提高肿瘤治疗客观应答率( 联合治疗 58% vs 单药治疗26.4%)。

       此外，溶瘤病毒还可以与其他免疫检查点抑制剂如PD-1、TIM-3 (T细胞免疫球蛋白黏蛋白3) 联用，进一步扩大单药治疗的效果。

溶瘤病毒 种类多、调控手段多样，可以作为载体表达不同功能的外源基因，在肿瘤治疗领域能更好的发挥作用。同时，溶瘤病毒联合疗法在肿瘤治疗方面有更好的治疗效果。溶瘤病毒，如他山之石，未来的肿瘤治疗领域临床应用前景可观。

  参考资料:

       1.Challenor and Tucker (2021). SARS‐CoV‐2‐induced remission of Hodgkin lymphoma. BJ Haem, https://doi.org/10.1111/bjh.17116.；

       2.https://www.nature.com/articles/nrd4663；

       3.Another layer of protection. Retrieved January 7, 2021, from https://www.nature.com/articles/d42859-020-00018-3；

       4.潘海娇等，溶瘤病毒与肿瘤治疗，生命科学，2016.