旧金山当地时间1月11日~14日（北京时间1月12日~15日），第39届摩根大通医疗健康大会（J.P.Morgan Healthcare Conference，JPM健康大会）拉开帷幕。受新冠肺炎（COVID-19）疫情影响，此次会议以线上形式召开。作为全球生物医药健康领域颇具规模的行业盛会之一，JPM带来了大型药企的动向。其中 万春医药 （BeyondSpring）在本届大会上介绍了公司的最新进展：公司不仅计划于第一季度在中国和美国同步提交核心产品普纳布林（Plinabulin）针对中性粒细胞减少症（CIN）的新药上市申请（NDA），同时也将在2021年上半年揭晓普纳布林的抗癌试验III期数据。下面我们一起来看下普纳布林的突破性进展。

普纳布林--作用多元的鸟苷酸交换因子（GEF-H1）激动剂

       普纳布林是万春药业从Nereus Pharmaceuticals公司买来的一项资产，它是在海洋焦曲霉菌提取物二酮哌嗪的结构基础上合成的化合物分子，具有解构细胞微管网络的作用。

       经过长期研究，人们发现，普纳布林通过影响微管的结构激活GEF-H1，从而激活GEF-H1下游的信号通路。而GEF-H1下游信号通路的激活会引发一系列生物学效应，包括促进树突状细胞的成熟、促进T细胞的激活、促进中性粒细胞的成熟等等，对固有免疫和适应性免疫具有广泛的调控作用。

PROTECTIVE-2研究背景

       中性粒细胞减少症是化疗药物导致的最严重的血液学**疾病。重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)是自1991年以来唯一被批准用于预防重度CIN的药物。研究表明，即使应用G-CSF，部分化疗方案中仍有80%以上患者会发生四级CIN，并且绝 对中性粒细胞计数（ANC）最低点通常发生在第6~8天，严重感染、发热、菌血症和死亡等临床不良后果仍然时有发生。

       因此，对于有发生重度CIN可能的化疗患者，必须从源头上预防重度CIN发生，将CIN相关的不良临床后果降到最低。普那布林以其独特的作用机制，能够在前8天快速起效保护中性粒细胞，与G-CSF联用时形成互补，显著降低非髓性癌症患者因化疗引起的全周期重度CIN发生率。普那布林与培非格司亭联合治疗对比培非格司亭单药治疗的国际多中心III期研究PROTECTIVE-2达到主要研究终点，且所有关键次要终点也具有统计学意义。

PROTECTIVE-2研究设计

       PROTECTIVE-2是一项在接受TAC（多西他赛、阿霉素和环磷酰胺）化疗的乳腺癌患者中比较40mg普那布林联合6mg培非格司亭治疗与6mg 培非格司亭单药疗效的III期全球多中心，双盲、阳性对照临床研究。最终数据分析纳入了221例患者的数据（联合治疗组111例，培非格司亭单药治疗组110例），与培非格司亭单药治疗组相比，联合治疗组在以下方面出现具有显著统计学意义的改善，重要数据总结如下：

       主要研究终点：在第1个化疗周期中未发生4级中性粒细胞减少症患者的百分比达到p<0.01，具有显著统计学意义，证实普那布林联合治疗组显著优于培非格司亭单药治疗。

       关键次要疗效终点：

       (1)第1个化疗周期前8天内重度中性粒细胞减少症的持续天数(DSN)具有统计学意义(p<0.05)，证实普那布林联合组在前8天即可发挥中性粒细胞保护作用；

       (2)第1个化疗周期内的DSN具有统计学意义(p<0.05)，证实联合治疗优于培非格司亭单药治疗,可提供全面保护作用。

       目前围绕CIN，普纳布林已开展的临床试验还有Study 101，Study 105和Study 106。

       《JAMA Oncology》杂志发表了Study 105临床试验的相关数据。

       该研究是一项随机分组开放标签的II期临床试验，共分为四个治疗组，在中国、美国、俄罗斯和乌克兰的19家肿瘤医疗机构进行。研究入组的受试者为铂类药物化疗后出现疾病进展的非小细胞肺癌成年患者。数据收集于2017年4月至2018年3月之间，2019年8月至2020年2月完成数据分析。所有受试者均在随机第1天接受多西他赛（75mg/m2）和一种剂量的普那布林（5、10或20mg/m2）或在第2天接受培非格司亭（6mg）治疗。每21天为一个治疗周期，共计接受4个周期的化疗。

       数据分析结果表明，20 mg/m2剂量的普纳布林在减少CIN的疗效方面不劣于6 mg标准剂量的培非格司亭。

       同时，在整体生活质量、骨骼疼痛的控制、血小板数量的维持等方面，20 mg/m2剂量的普纳布林明显优于标准剂量的培非格司亭。

       该临床实验是普纳布林与经典长效升白药的第一个头对头比较的数据，对于普纳布林开发而言具有重要意义。

       基于以上研究，万春医药计划于2021年第一季度同时在中国和美国提交普纳布林针对CIN适应证的NDA。

普纳布林进击肺癌领域

       除了CIN治疗领域，万春医药也在探索普纳布林在非小细胞肺癌（NSCLC）领域的治疗效果。目前，万春医药正在EGFR野生型NSCLC患者中开展一项名为DUBLIN-3（103研究）的III期临床试验，研究的主要终点为总生存期，次要终点包括4级中性粒细胞减少症、客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、中位缓解时间（DoR）等指标。最终顶线抗癌数据预期将于2021年上半年揭晓。

       普纳布林是一种非G-CSF类药物，通过逆转由化疗药物诱导的骨髓中嗜中性粒细胞的阻断形成，维持中性粒细胞水平在正常范围内，达到早期保护骨髓中白细胞的作用，以一个不同于G-CSF的作用机制来减少早期CIN的发生。多项研究表明，普纳布林可防止多个由不同抗肿瘤机制的化疗药物引起的重度CIN。

       普纳布林有望加速上市成为30年来首 个在重度CIN适应证治疗标准和临床获益上的突破性治疗药物。同时， 万春医药 也将探索普纳布林在实体瘤中的治疗潜力。希望这款新药能够早日获批，尽快应用于临床，造福更多的肿瘤患者。

 参考来源：

       1.2021年JPM大会.

       2.JAMA Oncol. Published online September 24, 2020. doi:10.1001/jamaoncol.2020.4429;

       3.Neulasta (pegfilgrastim): a once-per-cycle option for the management of chemotherapy-induced neutropenia.

       4.Once-per-cycle pegfilgrastim (Neulasta) for the management of chemotherapy-induced neutropenia.