近日， 非奈利酮（finerenone，图一）被我国国家药品监督管理局正式批准上市，用于2型糖尿病相关的慢性肾 脏病成人患者的治疗。此前，非奈利酮（finerenone）在2021年已经被提前列入我国糖尿病肾病（DKD）诊疗指南，与RASi和SGLT-2i一同成为糖尿病肾病（DKD）治疗的"三驾马车"。此次正式上市，意味着非奈利酮这驾"马车"在我国正式启动。

       图一 非奈利酮（finerenone）结构式

       一．关于糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）

       非奈利酮的适应症为糖尿病肾病，该疾病是一种由糖尿病引起的慢性肾病，发病机制复杂，临床表现为持续性白蛋白尿排泄升高、肾小球滤过率进行性下降，最终可发展为终末期肾 脏疾病。糖尿病肾病是引起终末期肾 脏疾病的主要原因。

       糖尿病肾病患者的主要死因是心血管并发症，研究显示，糖尿病肾病患者合并心血管疾病的死亡风险是单纯糖尿病患者的3倍，是糖尿病肾病患者的2倍。由此，《KDIGO临床实践指南：慢性肾 脏疾病患者的糖尿病管理》和中华医学会制订《糖尿病肾 脏疾病临床诊疗中国指南》均强调在糖尿病肾病的治疗过程中要兼顾延缓肾 脏疾病进展和降低心血管并发症风险。

       二．关于盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）

       非奈利酮属于盐皮质激素受体拮抗剂。盐皮质激素受体拮抗剂主要分为甾体和非甾体两类。甾体类代表药物为第一代拮抗剂螺内酯，以及第二代拮抗剂依普利酮。螺内酯是非特异性盐皮质激素受体拮抗剂，对射血分数降低型心衰、难治性高血压、醛固酮增多症等疾病疗效显著，同时还可减少慢性肾病患者的蛋白尿，延缓慢性肾病进展。但由于螺内酯的选择性低，存在抗雄激素和孕激素相关副作用。相比而言，第二代盐皮质激素受体拮抗剂--依普利酮的选择性高，不良反应也大大降低，但其阻断盐皮质激素受体的作用低于螺内酯40倍。

       第三代盐皮质激素受体拮抗剂（包括非奈利酮、埃沙西林酮、阿帕利酮等）正是在第一代和第二代拮抗剂存在相应不足的大背景下产生。他们具有选择性高于螺内酯，而抗盐皮质激素受体的作用高于依普利酮的特点。因此，第三代盐皮质激素受体拮抗剂的临床应用前景被普遍看好。

       三．关于非奈利酮（Finerenone，Kerendia）

       非奈利酮是拜耳（Bayer）公司旗下一款"first-in-class"非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂，2021年7月，美国食品药品管理局（FDA）批准非奈利酮在美国上市，用于治疗伴有慢性肾病（CKD）的Ⅱ型糖尿病患者。非奈利酮的Ⅲ期临床试验（FIDELIO-DKD）证实非奈利酮可为Ⅱ型糖尿病肾病患者带来心、肾双重获益，且具有良好的安全性。基于此，我国在2021年发布的《糖尿病肾 脏疾病临床诊疗中国指南》中已推荐非奈利酮作为糖尿病肾病患者降低尿白蛋白以及合并心血管病并发症的治疗药物。这是该指南继肾素-血管紧张素系统阻断剂（renin-angiotensin system inhibitor，RASi）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）之后的推荐的糖尿病肾病治疗的最新药物。

       四．非奈利酮的合成

       图二 非奈利酮（Finerenone）专利合成路线

       非奈利酮（Finerenone）的专利合成路线如图二所示，该工艺以4-溴-2-羟基苯甲酸为起始原料，经醚化-酯化反应、Red-Al还原反应得到4-溴-2-甲氧基苯甲醛；再经过Ullman氰化反应、Knoevenagel缩合反应，得到Z-型及E-型不饱和酰胺；该酰胺与4-氨基-5-甲基吡啶-2-酮环合构建1，4-二氢吡啶结构，然后经O-烷基化反应，得到非奈利酮（Finerenone）的外消旋体；非奈利酮（Finerenone）消旋体经动力学拆分，得到4S-型光学异构体--非奈利酮（Finerenone）。

       参考资料：

       1. 程宽.非奈利酮的研究应用新进展[J].中国临床药理学与治疗学, 2022, 27(04): 450-456.

       2. 万瑾瑾,刁倩,徐菲,陶泽颖,敖检根,林环玉,张卫芳.治疗糖尿病肾病的新型醛固酮受体拮抗剂--非奈利酮[J/OL].医药导报: 1-12 [2022-07-01]. http://kns.cnki.net/kcms/detail/42.1293.R.20220615.1838.002.html.

       3. 丁雪婷,许佑君.非奈利酮(Finerenone,Kerendia)[J].中国药物化学杂志,2022,32(05):418.

       4. 米未,马鑫,金玉洁.非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂finerenone[J].现代药物与临床,2016,31(01):111-115.       

       作者简介：云天，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。