银河娱乐网页版网页版 新生代自免靶点——IL-17研发进展概览

       白细胞介素17（IL-17）是由活化的T细胞分泌的促炎细胞因子，在免疫系统中发挥多种调节功能，一方面，IL-17对屏障组织稳态至关重要，另一方面，它又是各种自身免疫紊乱的驱动因素。

       IL-17家族由六个成员组成：IL-17A--IL-17F，它们与五种受体IL-17RA--IL-17RE结合表现出不同的结合特异性。IL-17是Th17（辅助性T细胞17）信号通路的关键节点，可以活化、诱导趋化、维持中性粒细胞稳定，促进新生血管形成，促进其他细胞因子（TNFα等）传递等。当作用于上皮细胞以及成纤维细胞时，IL-17会导致细胞因子和酶的产生，通过增加促炎细胞因子的产生来促进炎症。研究发现，IL-17在促进银屑病、强直性脊柱炎（AS）等疾病的发生中起重要作用。

       IL-17在银屑病中的调控作用

       银屑病是一种由免疫介导的、有皮肤和全身表现的慢性疾病。其特征是持续炎症导致的角质细胞增殖失控和分化功能障碍。组织学特征表现为血管增生过度、角化细胞异常分化、免疫细胞浸润活跃。皮肤天然免疫和适应性免疫反应的紊乱是引起和维持银屑病炎症的原因。

       IL-17可通过促进释放前炎性细胞因子来放大炎症反应，其与受体结合后，迅速招募Act1并泛素化TNF-受体相关因子6，进而通过MAPK通路和NF-κB通路发挥其生物学作用。正常生理情况下，IL-17主要作用于非造血细胞，介导天然保护性免疫反应的发生。不过，IL-17的异常活化会导致角质细胞过度增殖和分化异常，并通过下调角质细胞分化相关分子的表达而导致皮肤屏障的破坏。因此，IL-17通路的失调是银屑病发病机制的核心。此外，IL-17A在银屑病相关的并发症（如银屑病关节炎，动脉粥样硬化）中也具有重要意义。

       IL-17在强直性脊柱炎中的调控作用

       强直性脊柱炎（AS）是一种慢性炎症性脊柱关节病，主要表现为炎性腰背、关节痛以及脊柱运动受限。从病理层面，AS的特征是在附着点和关节处的炎症反应导致病理性新骨形成以及进展性骶髂关节强直。反复的炎症可导致附着点侵蚀、附近骨髓炎症、水肿乃至受累部位新骨形成，脊柱出现"强直"。有研究表明，新骨形成可能与炎症有关。

       IL-17在AS发病机制中扮演着重要角色，它可引发炎症、基质破坏、血管活化及骨质侵蚀、新骨形成等一系列相应的病理反应，其中炎症、骨质侵蚀与新骨形成与AS的发生进展密切相关。

       靶向IL-17的大分子生物药研发

       目前，全球范围内共上市5款靶向IL-17/IL-17R的大分子生物药，分别是：

       诺华的司库奇尤单抗（Secukinumab），于2015年1月获FDA批准上市，用于斑块状银屑病的治疗，是全球首 个上市的抗IL-17A单抗，目前已成为诺华的畅销产品。

       礼来的依奇珠单抗（Ixekizumab），于2016年获FDA批准上市，用于斑块状银屑病的治疗，也是一款抗IL-17A单抗。

       协和麒麟的布罗利尤单抗（Brodalumab），于2017年获FDA批准上市，用于斑块状银屑病的治疗。罗利尤单抗最初由安进研发，后授权给日本协和麒麟。

       俄罗斯Biocad公司的Netakimab，于2019年5月在俄罗斯批准用于斑块状银屑病的治疗。同年，上海医药与Biocad达成合作，共同进行该药品的开发。

       UCB的IL-17A/IL-17F单抗Bimekizumab，这是一种具有双重作用机制的独特分子，能强效、选择性地中和IL-17A和IL-17F。IL-17A和IL-17F具有相似的促炎功能，并独立地与其他炎症介质合作，在多个组织中驱动慢性炎症和损害。2021年8月，Bimekizumab在欧盟获批上市，用于治疗斑块状银屑病。

       除了已上市药物外，靶向IL家族成员靶点仍是研发热点，国内进行布局的企业包括智翔金泰、恒瑞医药、三生国健、康方生物、君实生物等，其中智翔金泰的IL-17A单抗GR1501和恒瑞医药的IL-17A单抗SHR1314研发进度靠前。

       在研IL-17靶向大分子药物（不完全统计，来源：公开资料、clinical trail）

       作为继TNFα后的新生代靶点，自身免疫疾病是 IL-17药物研发的主场。而自免疾病作为仅次于肿瘤的第二大治疗领域，向来是药企必争之地，市场空间巨大。我们熟知的TNFα抑制剂阿达木单抗，由于在类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎等多种自免疾病中的优异表现，多年蝉联"药王"宝座。目前自免领域仍存在巨大的未满足需求，以IL-17为靶点的新一代创新制剂正试图以更加优异的疗效来抢占市场。期待更多创新药早日上市，造福广大患者。

       主要参考资料：

       1、 Yao Z, Painter SL, Fanslow WC, Ulrich D, Macduff BM, Spriggs MK, Armitage RJ: Human IL-17: a novel cytokine derived from T cells. J Immunol 1995, 155(12):5483-5486.

       2、 McGeachy MJ, Cua DJ, Gaffen SL: The IL-17 Family of Cytokines in Health and Disease. Immunity 2019, 50(4):892-906.

       3、 Onishi RM, Gaffen SL: Interleukin-17 and its target genes: mechanisms of interleukin-17 function in disease. Immunology 2010,129(3):311-321.

       4、 Boehncke WH: Systemic Inflammation and Cardiovascular Comorbidity in Psoriasis Patients: Causes and Consequences. Frontiers in Immunology 2018, 9.