银河娱乐网页版体育真人 明星靶点GLP-1的新力量

       近日，华东医药子公司杭州中美华东制药有限公司收到NMPA核准签发的《药品注册证书》，其申报的利拉鲁肽注射液肥胖或超重适应症的上市申请获得批准，商品名为利鲁平。

       利拉鲁肽原研由诺和诺德开发，最早于2009年在欧盟上市，用于II型糖尿病的治疗，成为全球首 款每日一次的人胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）。2014年，FDA 批准了利拉鲁肽超重或肥胖的新适应症，开辟了 GLP-1RA 用于超重、肥胖治疗的先河。

       支持其用于成年人肥胖治疗的安全有效的数据，主要来自3项 Ⅲ 期临床试验。结果提示，60% 的肥胖症患者注射利拉鲁肽后体重下降5%，而三分之一患者体重的降幅能达到10%。

       此次利鲁平的获批，使GLP-1这一靶点再次闯入人们的视野。目前除了已红得发紫的司美格鲁肽外，国内外还有哪些新生力量？

       GLP-1的前世今生

       早在20世纪60年代，研究者们在进行糖尿病研究时发现：口服葡萄糖的促胰岛素分泌作用明显强于静脉注射葡萄糖，这提示肠道可能存在能够促进胰岛素分泌的某种物质，随后发现这种物质即是由小肠上皮细胞中的L细胞分泌的一种降糖激素（即肠促胰素），其主要成分是GLP-1，它所刺激的胰岛素分泌量约占全部胰岛素分泌量的50%～70%。

       经过艰难探索，本世纪初，研究者们克服了天然GLP-1在体内半存在时间短的难题，研发出可供临床药用的GLP-1RA。它具有与体内天然GLP-1的氨基酸序列部分或完全同源，但作用维持时间明显延长。而且GLP-1RA的降糖作用是葡萄糖依赖性的，当血糖浓度低于4-5mmol/L时，它就不再发挥作用，因此，低血糖的风险很低。

       目前，我国上市的GLP-1RA根据作用维持时间，分为：短效制剂：如贝那鲁肽、艾塞那肽等；中效制剂：如利拉鲁肽、利司那肽等；长效制剂（每周打一次）：有司美格鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽微球等。

       其中利拉鲁肽和司美格鲁肽同为诺和诺德的明星产品。根据诺和诺德 2022 年财报，糖尿病和肥胖症治疗领域销售增长29%，至1564 亿丹麦克朗；肥胖症治疗领域增长更高达101%。

       总之，从利拉鲁肽到现象级产品司美格鲁肽，GLP-1RA的研发已是一片红海。在这片红海中，新生力量的效果如何？

       礼来：Retatrutide

       Retatrutide是礼来研发的一款葡萄糖依赖性胰岛素性多肽（GIP），GLP-1和胰高血糖素（GCG）三重受体激动剂。在近日公布的Retatrutide在肥胖患者中的II期临床试验结果显示，在338例平均BMI（体质指数）= 37.3 kg/m2的患者中，所有剂量水平的Retatrutide组均显示出较好的减重效果：

       24周时，Retatrutide组平均体重变化分别为：1 mg 组 -7.2%，4 mg 组为 -12.9%，8 mg 组为 -17.3%，12 mg 组为 -17.5%；48 周时，Retatrutide组平均体重变化分别为：1 mg 组 -8.7%，4 mg 组为 -17.1%，8 mg 组为-22.8%，12 mg 组为 -24.2%。12 mg 组受试者体重平均降低 26 kg。常见不良反应为轻至中度的胃肠道反应。

       Retatrutide的减重幅度可与减重手术相媲美。

       先为达：Ecnoglutide（XW003）

       Ecnoglutide是先为达生物研发的具有偏向性的新型长效GLP-1受体激动剂，经优化后提高了生物活性，降低了生产成本。

       在一项随机、开放标签的II期临床研究中，评估了Ecnoglutid与利拉鲁肽在澳大利亚和新西兰成年肥胖症患者中的减重疗效。受试者随机接受每周一次皮下注射目标剂量为1.2mg、1.8mg、2.4mg的Ecnoglutide或每天一次皮下注射3.0mg利拉鲁肽治疗。结果显示，治疗26周后，Ecnoglutid 从低到高三个剂量组的受试者体重分别较基线降低11.5%、11.2%和14.7%，而利拉鲁肽3.0mg组的受试者体重较基线降低8.8%。

       在一项于中国成年超重或肥胖患者中进行的临床研究中，受试者接受每周一次皮下注射1.8mg、2.4mg的Ecnoglutide或安慰剂治疗。

       结果显示，在治疗14周时，Ecnoglutide组受试者体重较基线降低8.9%至9.5%，安慰剂组则为0.87%（P<0.0001）。在开放治疗延长期间，Ecnoglutide组受试者体重继续下降，在26周时达到13.2%至15.0%的降幅。

       另外，先为达于今年年初启动了Ecnoglutide中国III期注册临床试验的患者招募，预计将于2024年获得顶线数据。

       恒瑞医药：HRS-7535，HRS9531

       恒瑞医药近日公布了其口服小分子GLP-1RA（HRS-7535）和GLP-1/GIP双受体激动剂（HRS9531）临床I期数据。

       HRS-7535的I期临床数据显示，在单剂量爬坡（SAD）和多剂量爬坡（MAD）部分各24例，MAD治疗29天体重下降4.38kg。

       HRS9531的I期临床数据显示，在SAD部分，受试者体重呈剂量依赖性减轻，第8天时8.1mg组的平均减轻体重3.8kg（4.9%）；在MAD部分，4周后0.9-5.4mg组的平均体重减轻4.3-7.7kg（6.7%-9.3%）；第36天5.4mg组减重幅度最大，达到8.0kg（10.0%）。

       恒瑞管线中GLP-1类产品颇为丰富，除HRS-7535和HRS9531外，长效胰岛素+GLP-1类似物HR17031、GLP-1R激动剂诺利糖肽、口服GLP-1药物HRS-7535片和GCGR抗体/GLP-1融合蛋白SHR-1816也已进入临床阶段。

       在此次利拉鲁肽获批以前，国内减肥药市场只有奥利司他获得批准。国内减肥药市场规模从2016年不到3亿元增长到2020年的19亿元，复合年增长率为 64.6%。预计到2030年将达到人民币149亿元。

       包括原研在内，此前国内均无GLP-1RA产品在国内获批减重适应症。此次华东医药夺得先发优势，有望抢占更多市场份额。而GLP-1RA的新生力量也在迅速崛起，未来谁能成为下一个爆款，我们且行且看。

       参考：

       1. 黄世杰.利拉鲁肽用于减肥的Ⅲ期临床试验获得阳性结果[J].国际药学研究杂志,2014,41(4):428-428.

       2. https://www.prnasia.com/story/409113-1.shtml.

       3.https://eppro02.ativ.me/src/EventPilot/php/express/web/page.php?page=IntHtml&project=ADA23&id=20012.

       4.https://eppro02.ativ.me/src/EventPilot/php/express/web/page.php?page=IntHtml&project=ADA23&id=789.