银河娱乐网页版官方入口 兔年谈之十二：上海药品变更管理文件的进步和不足

       今天，笔者撰写的这篇文章是一篇名不副实的文章；因为题目提到上海药品变更管理，但是内容却讨论了全国各省局关于变更管理文件的优劣和对比情况。

       变更，作为药品生命周期管理中的一个重要话题，一直是各国药政法规关注的热点话题。自2021年国家局药监局发布《药品上市后变更管理办法（试行）》以来，各省局都根据国家局要求，并结合本省情况，发布了本省的药品变更沟通交流文件和变更备案管理文件。

       第一部分：过去2年各省文件质量盘点

       山西省局文件

       著名作家余秋雨写过一篇文章，题目叫《抱愧山西》；意思就是说，过去余秋雨误解了山西，以为山西很落后，很贫困；其实山西经济有实力，例如近代的晋商就远近闻名。今天笔者文章不讨论山西晋商，要讨论山西省局关于药品变更的文件：

       ---优点是关于标签变更的规定最细致，例如山西省局2021年12月15日发布《山西省药品监督管理局?关于发布《药品上市后变更备案管理实施细则（试行）》的公告》（〔2021〕4号）提到：

       第六章 药品说明书和标签非核准事项变更管理

       第二十九条 持有人药品说明书和包装标签变更，对药品产生影响风险程度较低且属于非核准事项变更的，按照变更管理类别的报告类事项管理。

       第三十条 已完成药品说明书和标签备案，属于以下变更情形的，由持有人按要求自行修改药品说明书和标签，修订日期应为规范文件的执行日期，并在年度报告中予以报告★。

       （一）按照国家局规范文件变更或修订说明书和标签内容的（如按国家局文件修订不良反应、禁忌、注意事项,增加警示语,国家局最新公布范本）；

       （二）根据国家药品标准颁布件及其修订批件等修改药品说明书和标签内容的；

       （三）根据药品说明书内容修订标签的。

       第三十一条 根据国家局2019年第103号公告规定，更新说明书和标签中上市许可持有人的相关信息，新增“上市许可持有人”项相关信息应当注明上市许可持有人的名称、注册地址及其他相关内容。

       如持有人与药品生产企业为同一主体的，由持有人自行修订药品说明书和标签的上述内容，并在年度报告中予以报告。

       第三十二条 已完成药品说明书和标签备案，对药品说明书和包装标签中的电话号码、传真号码、企业网址、电子监管码、条形码、二维码、注册商标、专利号，以及说明书和包装标签的颜色、图案、尺寸等非药品批准证明性文件核准内容的修改，由持有人自行修改药品说明书和标签，并在年度报告中予以报告。药品上市许可持有人需确保相关项目符合法律法规要求。

       第三十三条 新版《中国药典》或新修订标准实施过程中，如涉及处方、工艺和原辅料来源等变更的，应按照《药品注册管理办法》及相关变更研究技术指导原则和药品生产质量管理规范等要求进行充分研究和验证，按相应变更类别批准、备案后实施或报告。

       对于仅涉及药品说明书和标签中【执行标准】项下内容修订的以下两种情形，持有人按国家局关于药品说明书和标签管理规定的相关要求自行调整说明书、标签中【执行标准】项内容，企业执行日期以企业内部质量管理记录载明的日期为准，并在年度报告中予以报告。

       (一)仅执行《中国药典》的品种，且修订后仅执行新版《中国药典》；

       (二)同时执行《中国药典》和药品注册标准的品种，且修订后同时执行新版《中国药典》和新修订药品注册标准。

       第三十四条 持有人对药品说明书和标签内容的真实性、准确性、完整性和合法性负责。药品说明书和标签的修改、变更、备案等应以药品批准证明文件为依据，并符合现行法律法规及国家局相关规定要求。如不符合规定的，由持有人自行承担相应法律责任。

       ---缺点是关于变更沟通交流文件要求太高：山西省局在2021年12月15日发布《山西省药品监督管理局 关于发布《药品上市后变更备案管理实施细则（试行）》的公告》（〔2021〕4号）提到：变更备案及沟通交流药学研究资料要求：不同变更事项按照已上市中药、化学药品、生物制品变更研究技术指导原则提供有关药学研究资料。针对中药、化学药品、生物制品的药品分类，应当参照国家药监局关于发布《中药注册分类及申报资料要求》（2020年第68号通告）、《化学药品注册分类及申报资料要求》（2020年第44号通告）、《生物制品注册分类及申报资料要求》（2020年第43号通告）的一般原则。

       估计山西企业看了这段内容就糊涂了，一个关于变更沟通的内容，要像新药申报一样来提交资料，这是想沟通？还是不想沟通？

       浙江药品变更文件分析

       首先看浙江省局文件：在2021年1月18日，浙江省局一马当先，在全国首先发布了全国 第一份关于变更沟通交流的文件-《浙江关于药品上市后变更管理类别沟通交流有关事项》。但是这份文件关于沟通交流信息提交要求很高，不利于技术交流：沟通交流资料可以参考附件4的模板，但是仔细一看模板，发现就是一份CTD文件的药学部分。这要求太高了。

       另外，浙江省局关于制药企业场地变更管理的要求也不合理，因为实在复杂，这里不展开介绍。

       对于同一品种具有不同工艺问题，广东省局态度最明确

       在2023年5月，广东省局终于在千呼万唤之后，发布了《广东省药品监督管理局药品上市后变更管理实施细则》。其中，对于同一品种具有不同工艺问题，广东省局明确规定：第二十二条 持有人应按《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》《药品上市后变更管理办法（试行）》以及相关技术指导原则，对药品生产场地注册管理事项变更涉及药品开展研究、评估和必要的验证，同一药品在不同生产场地生产的处方、工艺应保持一致并执行同一质量标准。

       据笔者私下了解，华东靠海某省，允许MAH持有的一个品种，如果在不同生产地址生产时，这个品种可以保持多种生产工艺，但是产品标准要相同，要具有可比性。

       破旧立新方面，吉林省局态度最彻底

       在明白自己错误之后，立即彻底改正错误的是吉林省药监局。在2023年4月10日，吉林省局发布《吉林省药品监督管理局药品生产监管事项变更管理办法》，对于过去因为错误理解所颁发的文件彻底作废：

       第二十八条 本办法自发布之日起施行。2021年4月22日公布的《吉林省药品监督管理局场地变更管理办法》（〔2021〕86号）同时废止。

       分析：很多人不明白吉林省局这样做的原因，那是因为很多人还没有读懂2021年国家局发布的《药品上市后变更管理办法》；还有很多省局痴迷于发布关于场地变更的文件，或者继续保持类似文件，都是没有读懂国家局文件的原因。

       江西省局文件有退步之嫌

       2023年7月7日，江西省局发布《江西省药品监督管理局药品生产许可关键生产设施变化管理暂行规定》中提到：

       第三条 本规定中的关键生产设施等条件是指已核准生产场地的生产设备、灭菌设备、生产车间工艺布局、药品仓库、空气净化系统、工艺用水系统、质量检验仪器、设施等。

       第四条 药品生产许可关键生产设施变化实施登记管理制度。关键生产设施变化涉及注册管理事项变更和生产监管事项变更的，登记前应先按照法律法规和规章等规定办理。

       分析：根据上面条款，江西企业如果要变更上述硬件设施，必须进行登记类变更。这个要求，显然和2021年发布的《药品上市后变更管理办法》的原则相悖的。

       这份文件更搞笑的是，最后一句：国家药监局如有新规定，从其规定。根据立法精神和2021年国家局发布的文件要求，这些变更要基于对药品安全性、有效性和质量可控性来评估管理，而不是一刀切；现在江西省局不分青红皂白一律要求按照登记类变更来管理，还说要从其规定，怎么从其规定？这明显违反国务院要求的放管服精神。

       第二部分：文件题目体现省市局工作视野

       在2023年7月11日，在上海医药行业千呼万唤之后，上海药监局发布《上海市药品监督管理局关于公开征求《上海市药品上市后变更备案管理实施细则》（征求意见稿）意见的通知》。

       从这份草案文件的题目，就可以看出上海药监局对于2021年国家局发布的变更文件没有理解透彻。

       如果一份文件名称叫变更管理，就可以涵盖许可类变更、登记类变更、备案类变更和年报类变更。

       而2023年7月上海局这份文件还叫变更备案，说明思想还是局限的，对于整体变更管理认识是不到位的。

       果然上海局正文也出现了不合适地方。例如文件第三章药品生产场地变更开始对药品生产场地变更进行描述。显然，根据目前国家局法规，这些变更不是备案类，而是许可类变更。这就违反了一个原则：文件题目和内容不一致。

       第三部分：上海变更备案文件的进步之处

       那么上海局这份文件有什么进步之处呢？实打实的讲，有如下2处：

       1-备案资料说明了要求，而且符合最新情况。

       第六条 备案申报资料应按照《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》、《已上市中药变更事项及申报资料要求》、《已上市生物制品变更事项及申报资料要求》及相关技术指导原则等要求进行整理。

       分析：即使上面这一条，笔者认为也不完 美。因为这些申报资料要求是国家局CDE发布的用于重大变更申报的；省局要采用，需要告知MAH做部分调整。目前不调整文件规定，直接照搬，企业会有困惑。

       2-关于场地变更，上海局没有采用浙江和江苏思路

       凡是认真阅读过长三角四省市变更文件的制药同仁，都应该认识到：就场地变更而言，江苏和浙江规定太不合理。因此2023年上海局文件中场地变更参考其他省局更合理规定，是一个进步。

       3-对于生物制品企业场地变更，单独规定

       第十四条 生物制品原液和制剂生产场地变更，持有人结合《办法》及《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》，在《药品生产许可证》变更获得批准后，严格按照要求评判变更等级并进行研究验证工作，属于重大变更的，报药审中心批准实施；属于中等变更的，按照本细则实施。

       分析：估计很多同仁对于上海局单独规定生物制品场地变更，为啥要算优点不理解。如果反复阅读2021年国家局文件和《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》，就会明白，生物制品场地变更和中药、化药场地变更具有本质不同。

       第四部分：上海变更备案文件的不足之处

       上海作为全国药品研发高地，在经历2年多时间，才出台变更文件，还是有一些不足之处的：

       1-对于饮片类企业的变更管理，无具体规定。当然了，这是全国省局通病，都忘记了自己的这部分责任。

       2-没有名词解释。这也是中国药政文件的通病。我相信，只要编写了术语这部分内容，很多省局会立即意识到自己文件的错误。

       3-对于药品注册类变更、药品生产监管类变更没有搞清楚，搅在一起。吉林省局目前是搞得最清楚的。

       4-对于医学变更规定，都忘记了。如果某个上海企业需要就医学变更到上海局备案，估计在这个文件上找不到合适的对应内容。

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       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。