银河娱乐网页版网页版案例分享：首次工艺验证肯定不会顺利，即使有那也是假象

作者：S伟的伟来源：智药公会

2024-02-22

我公司是一个拥有药品生产许可证C证的企业，当前业务主要是接受委托加工，当然自己也有研发产品，仿制药也注册申报了几款，但现在还没有批下来，所以目前只能走代加工来维持企业运转。两个月前我们开始合作加工一制剂品种（简称ABC），该品种目前已经进入了工艺验证阶段，前期的中试生产，过程很顺利，所有检测结果和生产过程均按照中试方案中预想的结果来展开，中间产品和成品的检验结果都符合质量标准要求，也就是说整个过程非常顺利。

首次工艺验证肯定不会顺利，即使有那也是假象

经过一个多月的准备，本月初开始进行工艺验证，本次工艺验证的批量就是商业批批量，比中试阶段要大一倍。但经过MAH与我们生产部各位领导的充分论证，都说没有问题，批量在设备生产能力所允许的范围内。所以本次中试试验结果符合预期，下一步将采用此次确定的处方工艺进行连续三批验证，证明处方、工艺的可重现性。

很快所有工艺验证用物料都已到厂，生产部安排的是，做工艺验证的相关生产线的设备生产任务结束后立即清场，将这个新品种的三批工艺验证插进去，保证在本月底完成。由于前期工艺中试试验非常顺利，给了MAH方极大的信心，但工艺验证真的也会顺利吗，不一定吧。

这样我们很快开始了第一批工艺验证，生产过程中，在第一工序总混干混过程中就出现含量不合格，各取样点的混均匀度不符合要求。此时MAH方人员也没有给出什么好的建议，大概的意思就是想复测，也就是他不认这个结果，觉得这个结果不是工艺的真实反应，想通过复测得出满意的结果。并且他们认为干混取样点也就是在工艺验证时才会取样，正式的生产过程中，都是取制粒后的颗粒含量均匀度，以这个为准。他们想把样品不合格都推到取样上。人员取样误差。取样容器问题，还说对检测结果进行分析，测定值10.2%，理论值是12.5%，二者相对偏离18%。这个是不可能的结果，远超误差允许范围。最终结论就是判定该结果不影响后续生产，产品不应该有问题。因为已经过中试的验证了，现在的操作和中试时是一样的，所以产品后面应该是合格的。我们用后续工艺步骤的N多个检测结果无异常，评价上一个工序检测结果属于异常，应该是可行的，并且，该工序后续的样品复测也无异常。

还说产品越到后面会越均匀，果不其然总混的混合均匀度真的符合要求，但也并不是说很完美，因为混合均匀度要求不超过5.0%，但实际检测值已到了4.75%，那就继续吧。MAH方坚持进行下一工序，那就是制剂胶囊充填了。

胶囊充填过程中出现装量不稳和漏料现象发生，因为中试批批量小，很快就充填完成了，但中试批量变大了，料斗内的物料随着重力会直接下来，设备暂停后填充螺杆不转时，药粉还是会落下来。再一个就甩粉现象严重，直接导致物料损失过大，产品成品率低于预期。胶囊外观也不好，顶坑、劈粒等占比较高，但经过评估，经挑选后的胶囊送样检测成品，含量符合要求，所以就利用这些物料进行包装，做稳定性实验。在胶囊充填过程中出现了部分胶囊壳岔劈、锁合部位露白边的问题。经现场分析，原因是计量盘太厚，装入的药粉高度超出了胶囊壳体的高度，部分料粉被挤出胶囊壳，产生了白边情况。后期再购买合适的计量盘就不会发生这样的现象了。

接着进行包装，到了最后一步，咬牙也得走下去，至少得把稳定性给考察了。包装形式为泡罩包装，铝塑包装，但在包装过程中还有意外发生，那就是胶囊壳在包装过程中会打开，药粉颗粒散落出来，影响泡罩包装板表面的光滑度，气密性还好，真空测试无泄漏。都合格，但就是在板子表面因颗粒散落有一些突起，卖相不好。继续走吧，关键气密性合格就行，就是成品率低了些，只有理论量的50%，以后就这样干不得赔死。但合作方却说现在是考察阶段，行先这样吧，以后正式生产再接着试车。三批工艺验证就在这种跌宕起伏中生产完了，最后生产部也就不说啥了，因为所有的物料和人工人家都出费用了，所以说谁花钱谁做主。以后正式生产不行了，损失多了再说吧。