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       写这篇文章之前问大家一个问题，各位制药同行单位的药品在经过一系列研发、临床、工艺放大、 工艺验证 并成功上市后，生产工艺流程我们是不是就不敢动了？或者说轻易不动，因为任何变动都需要按照“变更”流程进行控制，必须拿出充足的证据证明不影响产品的安全性、有效性和质量可控性，甚至某些制药人考虑更多的是“合规”，而不是提高产量和降低成本，而不想为了提升产品质量而进行工艺提升。

       当然每个行业都有每个行业的特点，不能说是“缺点”。在这个大背景下，制药人开展工作大多都是围绕“事”来做。工艺的变动是会引发验证活动的。当进行商业化生产后，任何可能对产品质量有影响的变动或者叫变更，都需要进行工艺再验证。

       工艺验证是有记录证据证明药品生产和包装工艺能够持续生产出符合既定质量标准和质量属性的产品的过程。是保证药品安全性和有效性的重要方式之一，一般来说在产品上市前要进行连续成功的三批工艺验证批。第二点工艺验证也是一项持续性的工作，需要收集并评估从产品研发、商业化生产工艺确认，到获准上市后日常商业化生产中的持续 工艺确认的数据，使工艺处于受控状态。

       工艺验证的作用有很多。首先它有助于确定在生产高质量产品过程中，可能出现的最差情况和风险，有助于调查工艺生产过程中的偏差，通过工艺验证可以对工艺设备进行深入研究和了解，在工艺验证后，不符合监管的风险降至最低，经过验证的工艺验证，产品在生产过程中可能仅需要很少的中间质量检测，通过对工艺进行验证，批间差异降至最低，减少返工的机率，提高产能。所以说工艺验证是确保产品质量始终如一的必要步骤。

       一次成功的工艺验证通常要成功完成连续3批，3批次验证批产品的工艺参数、中间体和成品质量检测、收率和物料平衡等数据汇总，形成工艺验证文件进行提交，用以支持产品的上市申请。那么怎样算是连续三批次？关于这个三批的讨论，我们经常会看见，中间可以插入其他产品吗？这个问题在国家审核查验中心CFDI的问答里多次被问到，各省局也有一些解释。主要可以总结为以下几点：

       1)连续三批一般是指批号连续的三批，在一段时间内完成，以避免人员、气温等因素造成差异。

       2)三批产品中间有特殊情况插入其他产品，一般也可以算作连续三批（如DDFD，DFDD，DFDFD）。

       3)连续做了四批挑选其中三批（如DDDD）一般是不可取的。

       4)首次验证一般中间不穿插其他产品的生产。

       5)首次验证中，应当完成一批次并通过验证，基于对之前数据的分析再开展后续批次的验证。

       工艺验证过程中通常需要比在常规生产中进行更多的取样和监控，以更好地确认工艺性能及确证产品质量的一致性，从而建立常规取样和对特定产品及工艺的监测水平和频率。以下就口服固体制剂注册申报中提供的工艺验证资料常见问题进行分析，并提出建议。

       工艺验证实施前需要完成的项目这个根据GMP及其附录和相关法规，要形成我们内部的工艺验证的规定。同步验证有助于工艺持续生产出高质量的产品，并有助于发现正常生产期间出现的问题。

       工艺验证方案起草人要对产品工艺有足够的认识，研发转移至生产的产品的工艺验证由研发工艺开发人员及生产单位工艺员共同起草（涉及变更的也有双方共同起草）。

       日常商业化生产产品的工艺验证由生产生工艺负责人起草。工艺验证开始前的先决条件确认包括但不限于关键质量属性和关键工艺参数与验证相关文件要确认是否现行版本（包括工艺规程、各工序SOP，所有记录（批生产记录，批检验记录、清洁记录，设备运行记录等）、质量标准，检验操作规程）。厂房设施、系统和设备的验证或确认（包括计量器具的校准或检定，检验仪器的确认及产品分析方法验证或确认）已完成。参与工艺验证执行的所有人员的培训已经完成（无菌制剂要完成人员进入无菌区的更衣确认），验证负责人负责组织工艺验证的培训，起草人负责对方案进行培训。

       工艺验证中所用物料，包装材检验合格并放行（如：操作间和设备及现场环境满足工艺要求）。公用系统满足工艺要求（工艺用水，空气、氮气及净化系统检测结果合格）。

       验证的实施，工艺验证按批准的验证方案逐项落实，生产车间负责人做好工作计划的人员分配，工艺员及QA做好验证过程数据收集、中间产品和成品的取样以及记录整理分析，跟踪中间体控制情况，做好验证过程的变更及偏差处理。

       工艺验证结束后，无论是通过验证还是通过验证，都要起草工艺验证报告，失败也要总结教训，建议由车间技术员起草，关键工艺参数统计分析由技术员来做，中间产品及成品指标由QC统计分析，技术人员对全部的验证记录进行系统总结，给出结论。质量负责人及生产负责人会审并批准验证报告。

       工艺再验证是重复最初验证工作的任何部分包括对现有的性能数据进行调查性审查，对于维持生产工艺的验证状态至关重要，启动再验证的原因包括，产品生产场地转移，生产工艺发生变更，批量的增加或减少，或连续出现批次不符合产品质量标准，值得注意的是，工敢验证是一个持续的过程，应定期进行审查和更新，确保工艺能够持续生产出质量稳定的产品。所以说制药 工艺验证 非常重要，可确保生产产品的质量，有助于在生产高质量产品的过程中工艺参数控制是合理的。