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       近日，诺华收购IFM的子公司IFM Due，获得其全球首 创的STING拮抗剂药物，IFM Therapeutics将收到9000万美元预付款，7.45亿美元里程碑金额，协议总金额为8.35亿美元。此次收购将使诺华获得IFM Due的STING拮抗剂组合的全部权利，该组合有潜力治疗一系列以干扰素和其他促炎细胞因子信号传导激活过度为特征的严重炎症驱动疾病。

       而此次价值8.35亿美元的收购这并不是诺华与IFM Due之间的第一笔交易。2019 年 9 月，诺华与IFM Due签署合作协议，共同开发抑制cGAS/STING途径的免疫疗法，治疗广泛的炎症和自身免疫疾病。

       根据协议条款，诺华将支付固定款项用于IFM Due的cGAS/STING项目全额研发费用，以获得收购IFM Due公司的选择权。在行使选择权时，IFM Due公司的股东将有权获得总额不超过8.4亿美元的对价。

       除IFM Due外，诺华与 IFM 的其他子公司达成了交易。2019 年 4 月，诺华收购了IFM 子公司 IFM Tre，支付了 3.1 亿美元的预付款和 12.6 亿美元的各种里程碑付款。通过此次收购，诺华获得了IFM Tre 旗下NLRP3抑制剂组合的全部权利。

       cGAS-STING信号通路

       STING是一种细胞内识别受体，通过激活cGAS-STING信号通路在调节 多种基因转录中发挥重要作用。STING位于内质网(ER)的膜上，包含379个氨基酸，包括4个跨膜螺旋和一个延伸至细胞质的球形C末端结构域(CTD)。2008年，STING被发现是DNA介导的天然免疫反应中的重要成分，以应对细菌、DNA病毒等入侵。研究者证明cGAS是通过触发I型干扰素(IFN)表达来激活先天免疫的细胞溶质传感器。细胞质DNA引发cGAS-STING信号级联。这种信号传导涉及对微生物的防御，并被确定可用于癌症、自身免疫性疾病以及炎症性疾病。

       cGAS-STING信号通路是细胞质DNA传感的重要过程，在调节病原体感染、肿瘤免疫和自身免疫性疾病中具有关键作用。cGAS是一种细胞质DNA转导子,通过与细胞质中的DNA结合激活干扰素调节因子 3 (IRF3)，然后以STING依赖的形式激活I型IFN的产生，导致先天性和适应性免疫的激活。在大多数肿瘤中，STING的表达受到抑制，这是肿瘤类型特异性的。当肿瘤细胞中的cGAS-STING通路被激活时，IL-6和I型IFN等细胞因子被诱导，导致肿瘤细胞凋亡或死亡。此外，释放的dsDNA和其他肿瘤衍生抗原（DAMP）可以激活树突状细胞（DC）并引发抗肿瘤免疫。此外，肿瘤来源的DNA可以被DC吸收并诱导更强的适应性抗肿瘤免疫反应。cGAS-STING信号通路通过I型干扰素等细胞因子刺激或增强先天性和适应性免疫，促进T细胞、DCs和NK细胞等免疫细胞的成熟和产生，从而触发有效的抗肿瘤作用。

cGAS-STING信号通路

图片来源：参考来源2

       众多MNC布局STING拮抗剂

       免疫途径的异常激活与多种自身免疫系统疾病的发生发展息息相关，研究发现在多种自身免疫性疾病中存在cGAS-TING信号通路的失调。在自身免疫疾病的小鼠模型上，通过靶向STING 蛋白，可以抑制其下游信号通路传导，减少其介导的炎症细胞因子的产生，从而减弱小鼠自身炎症疾病的病理特征。

       因此，一些制药公司正在开发特异性的STING拮抗剂，希望通过抑制过度激活的STING信号通路来治疗自身免疫类疾病，如拜耳、诺华、阿斯利康等MNC通过并购或者合作引进外部创新等方式快速切入此赛道。

       IFM Therapeutics是一家开发靶向先天免疫系统小分子药物的生物医药公司，STING信号通路是该公司的重要研究方向之一。公开资料显示，IFM公司开发了针对先天性免疫系统异常炎症反应的小分子拮抗剂和抑制剂，以解决包括罕见病、自身免疫性疾病、纤维化和神经退行性疾病在内的一系列适应症。目前，该公司有两个正在开发的项目：一个是口服STING小分子拮抗剂，另一个是cGAS小分子抑制剂。

       IFM公司开发的候选药已获得了多家大型医药公司的青睐。除了与诺华达成得一系列合作外，百时美施贵宝也与IFM公司达成一项合作，获得了后者开发的两款先天性免疫药物的全部权益，其中一款是STING激动剂。

IFM Therapeutics 产品管线

图片来源：IFM Therapeutics官网

       Curadev是另一家开发STING靶向疗法治疗自身免疫性疾病或炎症性疾病的公司。该公司开发的小分子STING项目旨在发现和开发STING抑制剂，以调节与各种自发炎性疾病相关的免疫反应。2020年3月，拜耳与Curadev公司达成一项研究合作和许可协议，开发新型STING拮抗剂，用于治疗肺部疾病、心血管疾病和其它炎症性疾病患者。

       Aduro Biotech, Inc.是一家专注于发现、开发免疫治疗的公司，旨在改变疾病治疗的方式。公司主要利用人体的自然免疫系统来攻克疾病，目前主要研究癌症、自身免疫疾病，之后有可能扩展到传染病领域。他们研发的ADU-S100 (MIW815)是第一个进入临床的STING通路激活剂复合物。2018年12月，礼来与Aduro Biotech建立合作伙伴关系，利用Aduro的cGAS-STING通路抑制剂计划开发新的自身免疫和其他炎症性疾病的免疫疗法。礼来同意向Aduro支付1200万美元的预付款，为每一种治疗方案支付高达6.2亿美元，没有透露计划开发多少种治疗方法。

       2021年7月8日，双特异性免疫疗法研发公司F-star Therapeutics（F-star）宣布已与阿斯利康（AstraZeneca）签订独占许可协议（exclusive license）。根据该协议，阿斯利康将获得研究、开发和商业化下一代干扰素基因刺激蛋白（STING）抑制剂化合物的全球权利。

       参考来源

       1. 企业官网

       2. Motwani, M., et al. (2019). DNA sensing by the cGAS-STING pathway in health and disease. Nature Reviews Genetics.doi:10.1038/s41576-019-0151-1