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       FDA要求CAR-T疗法附带黑框警告

       CAR-T疗法的安全性一直以来都是行业和监管机构关注的核心内容。FDA 在4月18日宣布，正式要求更新CAR-T细胞疗法的黑框警告，提醒患者和处方医生发生继发性T细胞恶性肿瘤的风险增加。

       所有六种市售CAR-T疗法都将受到影响，包括百时美施贵宝的Abecma (idecabtagene vicleucel) 和Breyanzi(lisocabtagene maraleucel)、强生公司的Carvykti (ciltacabtagene autoleucel)、诺华的Kymriah (tisagenlecleucel) 以及吉利德的Tecartus ( brexucabtagene autoleucel）和Yecarta（axicabtagene ciloleucel）。

       FDA还将要求修改其标签的其他部分，包括警告和注意事项、上市后经验、患者咨询信息和用药指南部分。根据FDA的公告，接受这些产品的患者和临床试验参与者还应该“终身”跟踪继发性T细胞癌症的潜在发展情况。

       FDA于2023年11月首次透露，正在调查BCMA或CD19定向自体CAR-T疗法的潜在安全问题，当时指出，它已标记“患者存在继发性T细胞恶性肿瘤的“严重风险”。

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       CAR-T疗法背后的继发性恶性肿瘤风险

       2024年3月发表在Blood上的一项分析发现，在提交给Adverse Event Reporting System (FAERS) 的CAR-T治疗不良事件报告中，有4.3%报告了CAR-T细胞治疗后的继发性癌症事件，T细胞恶性肿瘤占报告的0.1%。

       FAERS是FDA维护的一个数据库，用于收集医疗器械和药物使用过程中出现的不良事件报告。该系统允许医疗保健专业人员、制药公司和消费者向FDA报告药物和医疗器械可能引起的不良事件。FAERS的目的是监测和评估医疗产品的安全性，以便及时采取必要的措施来保护公众的健康。

       研究者在 FAERS数据库中发现了12394份与CAR-T疗法相关的不良事件报告。在这些报告中，536份（即4.3%）列出了继发性恶性肿瘤以及其他不良事件。在这 536 份报告中，分别有51.7%和33%与axicabtagene ciloleucel和tisagenlecleucel的使用相关。

       CAR-T细胞治疗最常见的继发性癌症是白血病，占CAR-T治疗后所有报告的2.7%。皮肤癌是第二常见的，占CAR-T治疗后总体不良事件报告的0.4%。这些报告中发现了17种T细胞非霍奇金淋巴瘤，其中大多数是间变性大T细胞淋巴瘤。还发现了两例T细胞大颗粒白血病病例，使FAERS数据库中的T细胞恶性肿瘤报告总数达到19份。

       虽然研究人员在FDA报告中发现了继发性癌症，但他们无法根据数据确定因果关系。据美国癌症协会称，接受癌症常见治疗方法（化疗和放疗等）的患者患继发性癌症的风险较高。接受CAR-T细胞治疗的患者通常会接受其他药物的大量预处理，这也可能导致继发性癌症的发展。目前用CAR-T细胞治疗后继发癌症的风险不能明确归因于CAR-T细胞，因为所有这些患者之前都接受了多种会增加继发癌症风险的化疗药物。

       FAERS依赖于不良事件的自愿报告，这可能会导致提供者、患者和制造商重复提交。此外，由于缺乏有关CAR-T细胞疗法处方总数的数据，因此很难估计所有CAR-T产品使用中继发性癌症等不良事件的发生率。需要强调的是，对于已批准的适应症，CAR-T细胞疗法的益处仍然大于风险。

       2024年1月，FDA呼吁CAR-T制造商对其产品实施全类黑框警告，反映继发性恶性肿瘤风险增加。FDA在给这些公司的信中没有明确指出这些产品与不良事件之间的因果关系，但它确实指出继发性癌症可能导致“严重后果，包括住院和死亡”。几天后，两名FDA官员在《新英格兰医学杂志》上发表了一篇观点文章，揭示了安全调查中的更多细节。FDA官员们透露，他们在三例继发性恶性肿瘤中发现了CAR转基因，这表明CAR-T产品很可能参与了T细胞癌症的发展。

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       CAR-T相对于常规疗法的继发性恶性肿瘤风险

       CAR-T的继发性T细胞恶性肿瘤的潜在风险，放在与其它疗法比较的角度下来审视更为合理。标准化疗和放疗后，继发性恶性肿瘤经常会作为副作用的形态出现。这些疗法具有显著的长期副作用，包括遗传毒性和继发性肿瘤，其发生率远高于报道的CAR-T细胞治疗后T细胞恶性肿瘤发生率。

       造血干细胞移植同样会增加继发性癌症的风险。对于接受自体干细胞移植的霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 患者，继发性血液恶性肿瘤的风险估计高达8-29%。在霍奇金淋巴瘤患者中，发生继发性NHL的相对风险因主要治疗中是否包含放疗而异，但估计比未经治疗的人群高11至17倍。

       因此从相对的角度来看，CAR-T导致的继发性恶性肿瘤发生率比常规癌症治疗方法低很多。CAR-T细胞疗法的益处对于晚期复发或难治性肿瘤患者来说仍然大于风险，这一点在行业内争议不大。

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       CAR-T黑框警告对自免疫疗法开发的影响

       然而如果CAR-T针对的是自免疫疾病，问题可能就要另当别论了。除了癌症之外，CAR-T疗法在治疗自身免疫性疾病方面也显示出前景。2024年2月，《新英格兰医学杂志》发表的一项小型研究表明，CD19 CAR-T治疗可以为系统性红斑狼疮、系统性硬化症和特发性炎症性肌炎患者带来强大的临床获益。包括阿斯利康、赛诺菲、百时美施贵宝在内的的多家制药巨头已经逐渐将他们的肿瘤学细胞疗法转向自免疫疾病的治疗。

       FDA的这一发现和监管要求，无疑为自免疫疾病细胞疗法的开发增加了新的挑战。安全性和成本是横亘在自免疫疾病细胞疗法开发与应用面前的双重阻碍。