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       今年ASCO迎来了PD-L1/4-1BB双抗临床数据的井喷式释放，总共有6家披露临床数据，笔者为大家总结了各家临床数据摘要内容的要点。

       整体看绝大部分单药ORR均在10~20%之间，联用PD-1抑制剂后ORR提高5~10个百分点。最亮眼的数据来自南京维立志博的LBL-024，单药治疗肺外神经内分泌癌（EP-NEC）ORR达到了39.0%(16/41)。

       2024年4月30日，维立志博宣布，其自主研发、拥有全球知识产权的1类新药抗PD-L1/4-1BB双特异性抗体LBL-024获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准开展一项关键性临床II研究，该项研究将支持其未来上市申报。

       LBL-024是一种抗程序性死亡配体-1（PD-L1）和抗4-1BB（CD137）抗体组成的双特异性抗体，以高亲和力结合PD-L1，阻断PD-L1/PD-1免疫抑制通路的同时，在肿瘤微环境中条件型激活4-1BB共刺激通路，进而激活T细胞发挥强效的免疫作用，产生比抗PD-1/PD-L1单抗更强的抗肿瘤效应。

       LBL-024主要作用机制

       图片来源：维立志博官网

       4-1BB靶点

       PD-L1（细胞程序性死亡-配体1）别名B7同源体（B7-H1），由CD274基因编码，与免疫系统的抑制有关。4-1BB即CD137，属于肿瘤坏死因子受体超家族成员（TNFRSF9），CD137促使T细胞增殖、记忆T细胞形成、增强细胞毒性和代谢适应性，也能抑制活化诱导的细胞凋亡、诱导NK细胞和DC细胞的活化。现今，有关PD-L1的单抗和双抗等已有许多上市产品，许多企业将目光转向其他靶点--如4-1BB，但针对4-1BB单抗的临床进展并不顺利，4-1BB激动剂和抑制剂可以增加临床前的抗肿瘤活性，却在临床上收到了全身毒性的阻碍。例如，此前辉瑞和BMS均布局了4-1BB单抗，但单抗的疗效和安全性数据并不理想，尤其是存在较严重的肝毒性。

       4-1BB是肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的标志物，与PD-1共同表达。有证据证明，肿瘤特异性CTL的活性可通过4-1BB的激活得以加强；4-1BB激活已被证明通过释放IFN-γ上调效应T细胞上的PD-1表达和肿瘤上的PD-L1；在人体中发现的肿瘤特异性CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）上PD-1和4-1BB共同的高频率表达，PD-1/PD-L1和4-1BB的双重靶向以最佳方式参与抗肿瘤免疫。

       PD-L1/4-1BB双抗

       鉴于4-1BB单抗的疗效和安全性问题，双抗利用双特异性抗体拥有两种特异性抗原结合位点的特征，选取PD-L1，希望进一步增强对靶细胞的杀伤；另外凭借双抗分子对肿瘤细胞表面靶点亲和力的不同，若双抗药物先结合肿瘤细胞靶点，再激活T细胞杀灭肿瘤细胞，则可降低脱靶毒性。针对PD-L1/4-1BB的机制，被认为是"去阀加油"，在解除免疫抑制并激活免疫系统的双重协同作用下，进行肿瘤的免疫治疗。目前多家企业已经开始着重对PD-L1/4-1BB双抗领域进行布局，一场追逐战已经拉开帷幕。

       全球在研PD-L1/4-1BB靶向双特异性抗体

       Acasunlimab由BioNTech和Genmab联合研发，目前处于临床Ⅰ/Ⅱ期，可阻断PD-1和PD-L1通路并共刺激4-1BB，激活T细胞。GEN1046基于Genmab专利的DuoBody平台研发，通过在两个IgG1抗体的Fc CH3区域引入K409R和F405L突变形成。为了降低抗体的ADCC和CDC作用，抗体的L234、L235和D265进行突变，减少抗体Fc端对FcγR和C1q的结合。2020 SITC年会披露了GEN1046的Ⅰ/Ⅱa期临床试验数据，GEN1046治疗ORR达6.5%（4/61）,DCR达65.6%，并且在1例三阴乳腺癌、1例卵巢癌和2例非小细胞肺癌(2/6)患者中观察到部分缓解。总的来说，GEN1046在非小细胞肺癌中表现可圈可点，但在其他的肿瘤中表现并不尽人意。两家公司计划与卫生当局协商设计 BNT311/GEN1046 (acasunlimab) 作为非小细胞肺癌二线治疗的 3 期试验。

       QLF31907是齐鲁制药自主研发的PD-L1/CD137双抗，能在结合PD-L1阻断PD1/PD-L1免疫抑制通路的同时，激活CD137下游免疫活化信号，从而促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。目前，QLF31907正被研究用于治疗黑色素瘤、尿路上皮癌等疾病，相关临床研究已开展至2期阶段。

       TJ-L14B/ABL503是天境生物和ABL Bio公司合作开发的一款基于PD-L1的高度差异化双特异性抗体。临床前研究表明，相较于PD-L1抗体或4-1BB抗体单药或联合治疗，TJ-L14B/ABL503作为双抗药物展现出了更优异的抗肿瘤活性。目前，TJ-L14B/ABL503用于治疗晚期或转移性实体瘤的1期剂量爬坡研究进展顺利，并已在美国和韩国启动1期剂量扩展研究。截止目前已观察到的初步疗效信号显示，1 例患者达到完全缓解 （CR），1例患者达到部分缓解（PR），另有 2 例患者获得待确认部分缓解（uPR）。

       结语

       目前，针对与4-1BB联合的靶点，不止PD-L1或PD-1靶点，CTLA4、OX40、HER2等也是热门的靶点，已有企业对其进行布局；而且不止双抗，三抗和四抗也进入研发的管线中，例如基石药业的D-L1/4-1BB/HSA三抗已获批临床，百利药业涵盖PD-L1/4-1BB两个靶点的四抗产品，其三种产品均已进入临床I期研发中。对4-1BB抗体药物的设计，需考虑抗体的亲和力、簇形成、效价等多方面因素，降低脱靶毒性是最重要的考量，理论是一方面，但最终的数据结果才是支撑药物研发成功的决定因素，去阀加油模式有望实现更佳的疗效与安全性。

       参考来源：

       1. Qiao Y, Qiu Y, Ding J, Luo N, Wang H, Ling X,Sun J, Wu Z, Wang Y, Liu Y, Guo F, Sun T, Shen W, Zhang M, Wu D, Chen B, Xu W,Wang X. Cancer immune therapy with PD-1-dependent CD137 co-stimulation provideslocalized tumour killing without systemic toxicity. Nat Commun. 2021 Nov4;12(1):6360.

       2. Muik A, Garralda E, Altintas I, et al. Preclinical Characterization andPhase I Trial Results of a Bispecific Antibody Targeting PD-L1 and 4-1BB(GEN1046) in Patients With Advanced Refractory Solid Tumors. CancerDiscov. 2022;candisc.1345.2021.