在今年ASCO年会前，再生元公布了 EGFR /CD28 双特异性抗体 正在进行的临床 I/II 期研究早期数据，结果显示该药物对晚期实体瘤患者的治疗反应不尽如人意。

       截至2023年10月13日，共有94名患者参与了研究。其中，仅有1名患者实现了完全缓解，2名患者表现出部分缓解，而9名患者病情保持稳定。值得注意的是，一名肝转移患者在研究截止日期之后达到了部分缓解。综合来看，总体缓解率为20%，而疾病控制率为80%。

       在安全性方面，几乎所有患者都出现了治疗引起的不良事件，35%的参与者出现了3级或4级不良事件。90%的患者出现了被认为与研究药物相关的毒性，但这些副作用中只有7%为3级或4级。5%的患者因副作用退出研究。尚未出现与治疗相关的死亡病例。

       除了EGFR/CD28，再生元还在研究多种 CD28 共刺激双特异性抗体，包括 PSMA/CD28、MUC16/CD28与 Libtayo 的组合或与相应的 CD3 双特异性抗体组合，在各种肿瘤中进行正在进行的 1 期试。

       无独有偶，再生元此前曾被广泛看好的PSMA/CD28（REGN5678）双抗也在去年遭遇滑铁卢。REGN5678联合Libayo治疗研究组发生了两起免疫介导的患者死亡事件，因此暂停了该研究联合治疗组的患者招募。此前REGN5678正在开展单药或联合PD-1抑制剂Libayo治疗前列腺癌的I期临床试验。

       作为CD28双抗的领跑者，再生元也在探索不同的治疗模式，包括与PD-1、CD3双抗的联用，然而目前两款CD28双抗进展均不顺利，似乎也预示着再生元的双抗之路并不平坦。

再生元双抗平台

       所有再生元公司的双特异性抗体均设计为与天然性的人类抗体极为相似，并与两个不同的靶标结合。它们源自再生元公司专有的新一代技术--VelocImmune，并使用该公司的Veloci-Bi平台创建。这就可以创建没有接头或人工序列的双特异性抗体。此外，使用与人类抗体药物相似的方法，具有相似的药代动力学来制造再生元双特异性抗体。

       目前，在正在进行的针对多种血液癌症和实体瘤的临床试验中，有多种Regeneron研究性双特异性抗体。这些双特征分为三类：

       1. CD3双特异性抗体被设计为桥接T细胞和肿瘤细胞。 在肿瘤部位，它们通过其CD3受体激活T细胞并促进T细胞杀死癌细胞。 研究对象包括：

      ● CD20/CD3（Odronextamab）用于非霍奇金B细胞淋巴瘤；

      ● 用于多发性骨髓瘤的BCMA/CD3（Linvoseltamab）；

      ● MUC16/CD3（REGN4018）用于卵巢癌。

       2. CD28共刺激双特异性抗体也被设计为桥接T细胞和肿瘤细胞。 在肿瘤部位，它们通过其CD28受体共同刺激T细胞，并可能与PD-1抑制剂和/或CD3双特异性药物协同作用。 研究对象包括：

      ● PSMA/CD28（REGN5678）与Libtayo联合治疗前列腺癌。

      ● EGFR/CD28(REGN7075)与Libtayo联合治疗实体瘤。

       3. 靶向肿瘤的双特异性抗体旨在仅靶向癌细胞上的蛋白质。 这样，它们可能会影响各种信号通路，从而阻碍癌细胞生存和增殖的能力。 研究对象包括：

      ● METxMET（REGN5093）用于由MET突变和/或扩增驱动的非小细胞肺癌。 REGN5093靶向癌细胞上MET受体的两个不同部分，以降解该受体并阻断其触发细胞增殖的能力。

       Regeneron抗体药物研发策略

       图片来源：Regeneron Pharmaceuticals官网

 CD3双抗：有喜又有忧

       Linvoseltamab是一款BCMA/CD3双特异性抗体，采用了再生元独有的全人源抗体技术VelocImmune和全长双抗技术平台VelociBi，与人体天然的抗体非常接近。该产品能够将表达CD3的T细胞与多发性骨髓瘤细胞上的B细胞成熟抗原（BCMA）桥接，以促进T细胞活化和对癌细胞的杀伤。

       今年2月21日，再生元宣布，FDA已经同意优先审查linvoseltamab的生物制品许可申请（BLA），用于治疗既往至少接受过三次治疗的复发或难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）患者。PDUFA日期为2024年8月22日。

       该 BLA 主要基于一项linvoseltamab 治疗 R/R MM I/II期关键性试验（LINKER-MM1）数据。据2023年12月披露的试验数据显示，中位随访时间为11个月时，在1/2期临床试验（n=117）中接受剂量为200 mg的linvoseltamab治疗的患者中观察到客观缓解率（ORR）为71%，46%达到完全缓解或更佳。2月初，欧洲药品管理局受理了 linvoseltamab 在同一适应症中的上市许可申请。

       在针对BCMA靶点的研发中， BCMA/CD3双特异性抗体是近年来的一个研发热点。近三年已有2个双抗获批上市，分别为辉瑞的Elrexfio^®（Elranatamab，2023年在美国获批）和强生的Tecvayli^®（Teclistamab，2022年在法国、2023年在美国获批）。

       FDA不仅对Elrexfio^®和Tecvayli^®给予了突破性疗法和加速批准的特别通道，对于Linvoseltamab也是批准了快速通道和优先审评，可见FDA对于BCMA-CD3双抗治疗多发性骨髓瘤寄予了厚望。

       BCMA-CD3双抗也不负众望，R/R MM接受双抗治疗的ORR为58%，Tecvayli^®将这一数据提高到了62%。而在Linvoseltamab最新发布的数据中，ORR为71%，显示出良好的治疗效果。

       与现有的BCMA双抗产品相比，Linvoseltamab有更高的ORR和CR[3]，CRS比例接近或略低，给药频率低于其他上市产品。随着进一步的临床研究，Linvoseltamab有机会在多发性骨髓瘤的一线治疗中为患者带来更多的获益，有望成为具有best-in-class潜力的R/R MM双抗治疗药物。

       BCMA/CD3双抗Linvoseltamab即将撞线，无疑给再生元注入了一针及时的强心剂，然而CD20/CD3双抗Odronextamab被FDA拒批，又给再生元当头浇了一盆冷水。

       CD20/CD3双特异性抗体已迎来爆发期。不足半年时间，FDA批准了三款双抗的上市，分别是罗氏的Lunsumio（Mosunetuzumab）和Columvi（Glofitamab），以及艾伯维/Genmab的Epkinly（Epcoritamab）。但是近日FDA却踩了"刹车"，拒绝批准第四款CD20/CD3双抗Odronextamab的上市。

       拒绝的理由是验证性临床试验未启动，这是自2022年加速审批新政策推出后首次出现在FDA的CRL信函中的理由。通常药企在获得加速批准的情况下会采取拖延战略，不按时完成验证性临床试验。以前FDA也会采取灵活策略，不会强制要求企业完成。但是这次FDA向企业拖延说"NO"，拒绝批准上市。

       Odronextamab是再生元基于专有的Veloci-Bi双抗平台构建开发的一款CD3/CD20双特异性抗体，它可同时结合癌细胞上的CD20和T细胞上的CD3，从而促进局部T细胞活化和癌细胞杀伤。

       Odronextamab的监管之路充满荆棘。除了此次上市被拒，早在2020年12月，Odronextamab部分临床试验就被FDA叫停，FDA要求再生元进一步降低3级细胞因子释放综合征（CRS）的发生率。此后，该公司不得不在临床前修改试验方案，该项禁令部分已于2021年5月解除。

       目前CD3双抗在血液瘤治疗方面已经取得了令人欣喜的突破，但在实体瘤方面仍待探索。卵巢癌组织相比其它实体瘤相对更加松散，是一种介于血液瘤和实体瘤之间的瘤种；此外，这类癌症的一个重要特点是肿瘤浸润T细胞相对较多。因此，广泛认为卵巢癌这类特殊的"中间态"肿瘤可能是探索CD3双抗实体瘤应用的一个优先选择。

       再生元的Ubamatamab就是一款MUC16/CD3双抗，MUC16大约在80%~90%的卵巢癌患者中都有表达，Ubamatamab对卵巢癌患者显示出优秀的疗效和良好的安全性。一项1期试验数据显示，在既往接受过大量治疗的卵巢癌患者中，Ubamatamab单药治疗带来了很有前景的疗效，并且安全性良好。研究结果显示，在接受至少1剂20mg或更高剂量Ubamatamab治疗的42名患者中，有14.3%的患者肿瘤大幅度缩小，57.1%的患者疾病得到控制，没有进一步恶化。疗效平均持续12.2个月。此外，23.8%的患者CA-125水平有所好转。

 MET双抗和ADC：未来可期

       再生元开创性的开发了靶向MET的双特异抗体，该抗体可以同时结合两个不同的表位，并和MET抗原形成2+2型的复合物，较大的分子量促进了复合物的内吞，并且较大的分子量也促进了溶酶体对复合物的降解，进一步的防止了MET抗原再生回到细胞表面，从而展现了良好的抑制肿瘤的效果。在临床前的研究中，无论是细胞水平还是动物水平，MET双抗REGN5093多优于目前临床中的抗体，目前该双抗已经进入临床。在REGN5093的剂量爬坡试验中，在36位接受最高剂量药物、带有MET变异的晚期NSCLC患者中，有6位出现部分缓解。在这些出现部分缓解的病患中，有5位曾经接受过抗PD-1抗体的治疗。

       在双抗的基础上，再生元还开发了METxMET双抗ADC METxMET-M114（REGN5093-M114），该双抗ADC采用了可以裂解的linker，可以在一定程度上避免因为溶酶体降解能力降低导致的耐药性；另外一方面，该双抗ADC采用了不具有旁观者效应的M24毒素，这主要是因为MET在部分正常组织低表达，不具有旁观者效应可以进一步提高双抗ADC的安全性。临床前研究表明，该抗体不仅对常规的MET高表达的肿瘤有效，而且对多种具有天然或者获得性耐药的肿瘤也具有良好的药效，并且优于已经进入临床3期的Telisotuzumab vedotin抗体；在安全性方面，该双抗在大动物实验中展现了良好的安全性及耐受性。目前，METxMET-M114（REGN5093-M114）针对非小细胞肺癌的临床试验已经进入2期。

   结语

       在 双抗 药物开发方面，再生元虽然不如罗氏和强生那么强势，但是依靠Veloci-Bi双抗平台正在走自己独特的道路，相比于罗氏和强生在血液瘤中的深耕，再生元更多的关注实体瘤，目前再生元已经有多种双抗疗法在探索实体瘤的治疗。虽然在前期的探索上遭遇到一些挫折，但再生元仍有多款颇具潜力的双抗和多项组合疗法进入临床，而这些疗法也许可以给实体瘤的治疗带来革命性的变化。

 参考来源

       1. Dimitris Skokos et al. A class of costimulatoryCD28-bispecific antibodies that enhance the antitumor activity ofCD3-bispecific antibodies. Sci. Transl. Med. 2020

       2. Alice O. Kamphorst et al. Rescue of exhausted CD8 Tcells by PD-1 targeted therapies is CD28-dependent. Science.

       3. John O. DaSilva, Katie Yang, Oliver Surriga et al. A Biparatopic Antibody-Drug Conjugate to Treat MET-Expressing Cancers, Including Those that Are Unresponsive to MET Pathway Blockade.AACR 2021