肿瘤学加速批准一直以来都是监管领域争议最大的话题之一，而且其争议程度和范围都出现了不断扩大的趋势。之前围绕肿瘤学加速批准产品的热议话题主要集中在无效的上市产品之上，包括监管机构在审评过程中的透明度、临床终点标准的选择、生物标志物的合理性、上市后验证性研究的时间规定，以及对于无效产品的撤回机制等。然而一位美国参议员日前对安进肿瘤学产品Lumakras的开火却暴露了加速批准制度中一项此前并没有受到高度关注的问题：剂量。
1. 药品加量又加价背后的问题
参议员Dick Durbin指责安进"将产品利润置于患者利益之上"。理由是安进在他们的肿瘤学产品销售中选择了高剂量的版本，而不是低价低毒性的低剂量版本。争议的焦点是Lumakras (sotorasib)。这款小分子口服药针对经过至少一次全身治疗后患有 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的成年患者，每片剂量为120 mg（也有320 mg的新剂型）。2021年5月，FDA以加速批准了Lumakras。在授予其加速批准的同时，FDA要求安进一项上市后验证性试验来确认早期的测试结果，并检查不同剂量的安全性和有效性。
2023年12月，在得到了安进的数据之后，FDA认定验证性试验不可接受，并要求安进进行另一项试验，并且设定了2028年2月的期限。在此期间，FDA仍然允许安进销售每日960 mg的Lumakras。尽管如此，FDA并不认为960 mg是Lumakras的最佳剂量，因为去年10月份发布的一项研究表明，960 mg在功效方面与240 mg剂量相似。美国参议员Dick Durbin日前就这个问题进行了深度问责。他在5月10日致安进的一份信中指出，虽然不同剂量有效性相似，但低剂量版本可以显著降低毒性和副作用，而安进从未公开解释过"抓大放小"的理由。Durbin明心见性地直指问题的核心，称安进的这个行为体现他们将利益最大化而罔顾患者和美国民众的思想。
图片来源：lumakrashcp.com
Lumakras每片剂量为120 mg，标价为100美元。960 mg的剂量标准意味着患者每天需要服用8片，而240 mg剂量为2片。如果将合理剂量调整为每日240 mg，这就意味着安进的销售额将仅为目前数量的25% （2/8）。2023年，Lumakras在美国的销售额为1.97亿美元。2024年第一季度，Lumkras收获了8200万美元的净销售额额，同比增长11%。Durbin在致安进首席执行官Robert Bradway的信中指出，"不当的剂量决定会给患者和美国纳税人带来巨大成本，光是 2022 年 Lumakras 就给Medicare带来了 1.24 亿美元的成本，这就证明了这一点。" 对于患者来说，每片100美元，每日8片的剂量，意味着每月的Lumakras费用将在2.4万美元左右。而如果调整成240 mg剂量的话，安进每个月将在每名患者身上少收入1.8万美元。
Durbin曾专门询问FDA 是否要求安进更改其标签，将剂量降低至 240 mg，以及安进是否真的认为 960 mg的每日剂量对患者来说是最佳剂量。如果是这样，Durbin还询问为什么安进又提交了较低剂量治疗癌症的专利申请。Durbin指的是安进于 2021 年 3 月提交的较低剂量专利申请，他认为该专利申请表明安进清楚 240 mg剂量更优越。
安进目前的回复为，"根据针对多种癌症类型的多项临床试验的数据以及现实世界的证据，我们相信肺癌患者可以从每天一次的 960 mg剂量中受益。研究发现，较高剂量表现出更有利的风险收益比"。安进还表示，他们将对Durbin做出回应。
2. FDA加速批准中忽略的剂量管理
无论240 mg还是960 mg的剂量更合理，这起事件反映出了一个现实问题，即FDA对于加速批准上市的药物剂量设定缺乏有效的管理。芝加哥大学个性化治疗中心负责人、医学教授Mark Ratain对此表态称："药物标签中持续存在四倍剂量，这反映出 FDA 缺乏权威。960 mg并不是FDA 确认的适当剂量。" Ratain认为，尽管FDA首次发现了问题，但他们并没有勒令安进进行标签修改，因为从法律上来看，安进拥有该标签的所有权，而药物仍然可以在加速批准的计划框架下继续销售。如果安进完成了FDA规定的三期试验，并将加速批准升级为全面批准，彼时FDA将有机会视结果要求将推荐剂量修改为240 mg。从这一角度来看，安进的III期验证性试验失败倒成为了一件"塞翁失马，焉知非福"的事情，这给了他们四年额外的时间（至2028年2月）以一片100美元的价格继续销售960 mg版本的Lumakras药物。Ratain认为，这种行为不仅为患者和付款人带来了原本可能避免的成本负担，而且还给患者造成了过多的毒性。960 mg和240 mg功效相似，那么额外摄入的那720 mg又做了什么？
3. 加速批准未来的剂量监管考量
对于 FDA 来说，改变 Lumakras的剂量可能为时已晚，尽管原则上来说FDA仍有可能在最终批准之前要求安进更新治疗法方案。FDA其实已经意识到肿瘤学产品的剂量选择的关键性。为此他们在2021年推出了Optimus计划，旨在改革肿瘤药物开发中剂量优化和剂量选择的范式。此前的剂量选择通常基于细胞毒性化疗药物，而对分子靶向治疗的剂量表征不足。对于这些新型疗法的剂量和时间表规定上的缺陷，可能导致剂量不当。不仅没有能够提供额外的疗效，反而造成严重的毒性。Optimus计划的目标是通过教育、创新和与公司、学术界、专业协会、国际监管机构和患者的合作，推动剂量优化的范式。包括提供机会并鼓励药物开发者在其开发计划的早期与FDA肿瘤审查部门会面，讨论剂量发现和剂量优化问题，以及利用非临床和临床数据进行剂量选择和优化策略。
在与开发商的会议上，FDA会强调剂量优化，尤其是准备首次在患者身上测试药物时。这种要求为制药商增加了不小的压力，可能意味着六个月到一年以及数百万美元的额外投入。从某种程度来看， Optimus 计划代表了 FDA 解决加速批准流程中的固有缺陷而做出的"亡羊补牢"的努力，尤其是对于治疗癌症的新型药物。根据Optimus计划，安进本可以找到更低的剂量，而不是因循旧模式逐渐增加剂量，直到看到重大副作用出现。每日服用8片960 mg剂量的Lumakras对于很多患者造成了强烈的副作用。FDA 在对 Lumakras的审查中指出，在 1 期研究中，当暴露于960 mg剂量的五分之一时，肿瘤就会缩小。在早期试验中测试的所有剂量中，Lumakras在血液中达到的浓度大致相同，这表明在较高剂量下，这款药物大多只是加剧腹泻、呕吐和口腔溃疡等副作用。
癌症药物开发的特殊性在于其起源于化疗，目标是损害尽可能多的癌细胞，但同时也破坏大量的健康组织。 "最大耐受剂量"是开发者研究的内容之一，并出现在药物的标签上。至少一些从业者已经对 FDA 关于Lumakras的提示做出了回应。 凯撒医疗机构的发言人Stephen Shivinsky表示，在他们的 医疗系统中，肺癌专家从较低剂量的药物开始。
芝加哥大学的Ratain教授在近期的一次会议上曾经建议CMS（医疗保险与医疗补助服务中心）按照每天240 mg的标准支付Lumakras的费用，但CMS发言人表示，在FDA在勒令安进更改标签之前他们无权这样处理。可想而知，制药公司通常不愿意投入成本进行FDA要求的这种上市后剂量对比研究。2018 年，Ratain 和其他研究人员对强生的前列腺癌药物abiraterone（商品名Zytiga）进行了剂量试验。他们发现，随餐服用一颗 250 mg的Zytiga与空腹服用四颗（1 g）的效果一样，而标签上的规定则是后者。
Emory University的Harvey说，像这样的上市后研究很难进行。除了开发商不愿意降低剂量、割舍利润之外，患者也不愿意参加可能需要服用较低剂量的试验，因为大多数人倾向于相信"剂量越多越好"。
对于FDA来说，加速批准的过程可能导致的剂量问题通过Lumakras已经暴露得非常明显。在没有进行剂量优化的情况下加速上市，制药商对于上市后的剂量研究可能会"心猿意马"，而FDA即便在掌握了证据的情况下也有可能选择慎重出手。那么在这种局面之下，利益受损的就只有患者和支付人了。这也为未来FDA以怎样的标准处理加速批准项目提供了新的课题。
Ref.
Ratain, M. J. What's the right dose of sotorasib? Is it 240 mg qd or 4x that? The Cancer Letter. 08. 09. 2023.
Project Optimus. FDA. 01. 05. 2024.
Goldberg, P. ESMO discussants urge physicians to prescribe lower dose of Amgen's sotorasib. The Cancer Letter. 17. 11. 2023.
Silveman, E. Lawmaker accuses Amgen of placing profits above patients with dosing for a cancer drug. STAT. 14. 05. 2024.
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