7月29日，勃林格殷格翰宣布斥资13亿美元收购Nerio Therapeutics。Nerio Therapeutics是一家专注于磷酸酶的药物发现及开发公司，已成功开发了创新性高选择性磷酸酶PTPN2/N1抑制剂，用于肿瘤 免疫治疗 。

布局肿瘤管线， 勃林格殷格翰 做了哪些努力

       肿瘤是全球市场规模最大的医药细分领域，近年来勃林格殷格翰也愈发重视肿瘤领域的布局。据不完全统计统计，近年勃林格殷格翰先后与多家药企达成合作，以加速肿瘤管线的布局：

       ·2020年12月，勃林格殷格翰斥资11.8亿欧元收购NBE-Therapeutics，获得全新的抗体偶联药物，治疗难治型实体瘤。

       ·2020年12月，勃林格殷格翰收购Labor Dr. Merk & Kollegen公司 ，以进一步拓展公司的研发与临床生产能力，强化其下一代癌症免疫药物研发项目。

       ·2021年1月，勃林格殷格翰与Enara Bio达成战略合作协议，基于后者的Dark Antigen™发现平台，研究和开发新型靶向癌症免疫疗法。

       ·2021年9月，勃林格殷格翰收购Abexxa Biologics。此次收购将使勃林格殷格翰获得Abexxa靶向位于细胞内的癌症特异性蛋白的专业知识，并扩大了潜在癌症抗原靶标的范围。

       ·2022年6月，勃林格殷格翰与新加坡科技研究局(A*STAR)达成一项全球许可协议。据协议，勃林格殷格翰将获得全球独家权利，以研究、开发和商业化基于A*STAR的一组创新肿瘤特异性抗体研发的产品。

       ·2023年1月，勃林格殷格翰和3T Biosciences达成一项战略合作和许可协议，发现和开发下一代癌症疗法。

       ·2023年3月，勃林格殷格翰与Covant Therapeutics达成合作，合作发现针对ADAR1癌症靶点的共价候选药物。

       ·2023年11月，勃林格殷格翰斥资4.5亿瑞士法郎（约5.08亿美元）收购T3 Pharmaceuticals。而T3 Pharma专注开发的创新治疗平台利用活细菌将免疫调节蛋白直接输送至癌细胞及肿瘤微环境，从而增强免疫疗法的效果。

       ·2023年11月，勃林格殷格翰与Phenomic AI达成战略合作和许可协议，共同发现在丰富基质癌症中的重要靶点。

       ·2024年2月，勃林格殷格翰和CBmed 医学生物标志物研究中心（CBmed）建立长期战略合作伙伴关系。该合作将应用转化医学方法加快开发同类首创药物，从而改变肿瘤患者的生活。

       ·2024年5月，勃林格殷格翰与OSE 扩大合作，共同开发肿瘤和心肾代谢疾病的同类首创疗法，包括抗SIRPα肿瘤免疫项目和cis靶向抗PD1/细胞因子平台。

       目前，勃林格殷格翰虽没有重磅肿瘤药物获批上市，但其肿瘤管线中多款潜力品种，如Zongertinib(1期临床)、Brigimadlin（2/3期临床）、BI-764532（2期临床）。

       其中Zongertinib是一种共价结合、口服有效的选择性HER2小分子抑制剂，与野生型和突变型HER2受体（包括20号外显子突变）的酪氨酸激酶结构域（TKD）共价结合，同时保留EGFR野生型信号，在保证疗效的基础上，兼具良好的耐受性及安全性。

       2024 ASCO上公布的Zongertinib单药治疗HER2变异晚期实体瘤的1a/1b期临床研究（NCT04886804）结果显示：Zongertinib在HER2突变阳性晚期NSCLC患者中表现出极为卓越的疗效数据，且耐受性良好。

       Brigimadlin是一种鼠双微体同源基因2（MDM2）-p53 拮抗剂，被开发用于治疗胆道腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌等其他具有MDM2扩增的肿瘤。目前，Brigimadlin一线治疗去分化脂肪肉瘤（DDLPS）的临床试验已进入2/3期阶段。

       2024 ASCO上公布的Brigimadlin治疗晚期实体瘤（包括DDLPS）的1a/1b期（NCT03449381）研究最新结果显示：Brigimadlin治疗DDLPS可使蛋白质组学发生改变，蛋白质组学指标有望成为预测治疗反应和不良事件的潜在生物标志物。此外，关于miRNA与DDLPS患者Brigimadlin治疗反应相关性的探索性研究显示：与基线相比，Brigimadlin治疗后，几种已知可调节p53或p53相关mRNA的癌症相关miRNA水平均显著下调。

       BI 764532是勃林格殷格翰首创的一种T细胞衔接性双特异性抗体，可以诱导患者自身的T细胞以杀伤表达DLL3的癌症细胞，曾被FDA授予快速通道认证，治疗晚期SCLC和晚期或转移性肺外神经内分泌癌。在DLL3阳性细胞和异种移植模型中，BI 764532表现出潜在的临床前抗肿瘤活性。

关于 PTPN 2 /N 1及其抑制剂进展

       蛋白酪氨酸磷酸酶PTPN2及其旁系同源物PTPN1（也称PTP-1B）是多种细胞因子信号通路和T细胞受体(TCR)信号通路的负调节因子。PTPN2/N1通过使JAK和STAT家族的成员去磷酸化来抑制炎症。PTPN2还是TCR信号下游LCK和FYN的磷酸酶，降低T细胞识别抗原的敏感性。

       研究发现，PTPN2缺失的情况下，肿瘤中的CD8+T细胞浸润和颗粒酶B水平显著升高，这表明PTPN2的缺失增加了肿瘤中活化的细胞毒性CD8+T细胞的数量。此外，肿瘤中PTPN2缺失将提高其抗原呈递和对杀伤性CD8+T细胞的敏感性，同时还增加肿瘤细胞对IFNγ的敏感性。

       鉴于PTPN2/N1在肿瘤和免疫细胞中的重要性以及其活性位点的高度同源性，研究人员试图研发PTPN2/N1抑制剂。据不完全统计，目前全球药企已研发出几款PTPN2/N1抑制剂，即ABBV-CLS-579、ABBV-CLS-484（AC484）。其中AC484是艾伯维和Calico Life Sciences合作设计的一款首创口服PTPN2/N1活性位点抑制剂，体外可增强对干扰素的应答，并促进免疫细胞亚群的激活和功能。在PD-1耐药的小鼠模型中，AC484单药治疗产生了有效的抗肿瘤作用。目前，AC484单独或联合PD-1抑制剂或血管内皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗局晚期或转移性实体瘤的1期临床试验正在进行中。

       此外，英矽智能通过其生成性AI平台Chemistry42，也开发了一种新型的具有药物相似特性和体内口服吸收的PTPN2/N1抑制剂。其具有纳米级的抑制效力，良好的体内口服生物利用度，以及强大的体内抗肿瘤功效。

总结

       肿瘤药物市场规模庞大，勃林格殷格翰通过并购或与其他公司合作积极拓展 肿瘤管线 。纵观勃林格殷格翰在研肿瘤管线，可以发现其作用靶点大多比较新颖。巨资引进的项目也大多处于早期阶段，而引进早期项目失败风险较多，但愿勃林格殷格翰的投入不会竹篮打水一场空。