近日，凌腾医药宣布其战略合作伙伴Lindis Biotech已获得欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）的积极反馈，CHMP建议批准卡妥索单抗（CD3/EpCAM）腹腔内治疗EpCAM+且不适合进一步全身抗肿瘤治疗的成人患者的恶性腹水的上市许可申请。

       头顶“全球首 个商业化双抗”光环，却因市场接受度不高等原因一度停产退市，卡妥索单抗缘何再出发？

       “生不逢时”

       早在2009年，Trion Pharma和费森尤斯公司共同开发的卡妥索单抗就获得欧洲药品管理局EMA批准上市，用于治疗恶性腹水，也是全球第一款商业化双抗药。

       然而卡妥索单抗刚刚问世的时候主流思想还认为，通过激活人体自身免疫能力来抗癌、延长患者生存期，是一件不可能做到的事情。另一方面，当时医学界对双抗疗法的认识不够充分，导致医生在临床应用方面相当谨慎。此外，恶性腹水常见的治疗方法为简单的插管引流，而双抗药物高昂的价格在该症状面前并无太大竞争力。综合几点因素，这款具有跨时代意义的新药，在上市之后市场表现十分低迷，最终于2017年停产退市，不得不让人感叹“生不逢时”。

       翻看以往的研究数据，卡妥索单抗在既往临床试验中展现出的疗效并不差，对于发生了恶性腹水，尤其是因胃癌而导致腹水的患者，治疗效果甚至称得上是比较出色的。

       一项发布于2011年ASCO大会上的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，研究者分析了卡妥索单抗腹腔注射联合穿刺，以及仅使用穿刺抽取腹水的疗效。结果显示，联合了卡妥索单抗治疗的患者，6个月生存率为28.9%，显著超过了仅使用穿刺的患者的6.7%，患者生存期显著延长。

       在RLC＞13%的患者中，卡妥索单抗治疗的获益更加显著。联合卡妥索单抗治疗的患者6个月生存率37.0%，显著超过了仅使用穿刺的患者的5.2%。

       基于既往出色的疗效数据和对恶性腹水市场潜力的看好，在该药品退市同年，卡妥索单抗的发明人Horst Lindhofer博士在中国联合创立了凌腾医药，计划重启卡妥索单抗的上市进程。

       值得一提的是，卡妥索单抗此次归来，除了恶性腹水，还布局了中高危非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)适应症，目前已进入1期临床，并在2024欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了令人鼓舞的中期数据。

       广阔的市场

       恶性胸腹水是中晚期癌症患者常见的并发症，这一症状常见于卵巢癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌等消化道肿瘤，给患者带来极大的生存负担。当肿瘤细胞转移至胸膜或腹膜，导致血管内液体异常渗出却无法通过淋巴回流排出时，便会形成恶性胸水或腹水，使得患者的生活质量急剧下降，一年生存率往往低于15%。

       据弗若斯特沙利文数据显示，中国每年预计有超过60万名新发恶性胸腹水患者，其中超10%的癌症患者在临床病程中会出现这一症状。

       恶性腹水至今没有好的治疗方案，解决办法主要是穿刺引流辅以全身性治疗药物，患者要不断重复治疗，苦不堪言而且疗效有限。因此，急需创新药物改变这一领域无好药可用的局面。

       EpCAM（上皮细胞黏附分子）是一种表达最频繁、最强烈的肿瘤相关抗原之一，可在90%以上的会导致恶性腹水和恶性胸水的常见癌症中观察到。引起恶性胸腹水的上皮癌细胞中，EpCAM的表达普遍上调；但人体正常的腹腔内层为间皮起源，EpCAM的表达很低。这样的表达差异使EpCAM成为一个用于治疗恶性腹水的良好靶标。而CD3为免疫T细胞TCR复合物的组件。CD3/EpCAM的抗体组合可通过结合CD3激活T细胞，通过EpCAM结合肿瘤细胞，同时激活不同类型的免疫细胞（T、NK、巨噬等），对免疫细胞繁殖和细胞因子分泌产生双重影响。因此，腹腔/胸腔灌注CD3/EpCAM可启动免疫细胞靶向清除和抑制腹腔/胸腔中的肿瘤细胞。

       恶性腹水疗法的市场规模2021年达到107亿元，预计将增长至2025年的124亿元。恶性胸水疗法的市场规模2021年为116亿元，预计将增长至2025年的132亿元。

       迭代者已出现？

       本月初CD3/EpCAM同靶点双抗友芝友生物的M701被正大天晴以超10亿元引进，引发了业界的广泛关注，可谓是赚足了眼球。

       M701是友芝友基于自研双抗平台YBODY?研发的一款注射用重组抗CD3/EpCAM人鼠嵌合双特异性抗体，与采用大小鼠嵌合双抗的卡妥索单抗相比，全人源Fc段使得其免疫原性显著降低，减弱了与CD3受体的结合亲和力，在保留药物效果的同时降低了细胞因子风暴的风险。

       作为迭代者，仅仅有结构上的优势是远远不够的，拿得出手的疗效才是硬道理。M701用于恶性腹水的Ⅱ期临床数据于2024年6月发表于美国肿瘤学会（ASCO）年会，结果显示，同对照组相比，M701显著延长患者中位无穿刺生存时间（mPuFS，54天vs.24天，HR=0.39）且显示生存获益（113天vs.76天，HR=0.45）。9月，在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了M701用于恶性胸水治疗的早期临床数据，患者第四周客观缓解率（ORR）为61.5%，mPuFS达237天。M701的安全性亦良好可控。

       可以说M701不仅疗效强劲，而且安全性出色，已经展现出同靶点药物me-better的潜质。中国生物制药预计，M701的销售峰值将突破20亿元，有望成为肿瘤领域下一个重磅产品。

       结语

       卡妥索单抗重启上市之路和迭代者M701横空出世，无疑会为无好药可用的恶性腹水市场注入一针“强心剂”，期待两款双抗持续带来新进展。

       参考来源：

       1.《恶性腹水双抗Ⅱ期数据发布，友芝友生物如何破局百亿肿瘤并发症市场？》动脉网

       2.弗若斯特沙利文