镰状细胞病（ SCD ）是一种遗传性红细胞紊乱疾病，由于红细胞内血红蛋白异常导致红细胞呈"C"或"镰刀"状而得名，临床表现为贫血、反复感染和周期性疼痛等。在美国大约有10 万名 SCD 患者，平均预期寿命为40-60岁。

       目前，该病的治疗方法包括药物治疗、输血和干细胞移植。干细胞移植被认为是目前唯一可治愈该病的疗法，但由于合适的供体难寻，在临床上有一定的局限性。而治疗SCD药物也是非常有限，当前获批的仅有Hydroxyurea（羟基脲）和Endari（L-谷氨酰胺口服粉剂），其中羟基脲虽然疗效显著，能降低血管阻塞危象( VOCs)50%的发生率，但会引起严重的毒副反应，且有一定的致癌风险，使用受限制。L-谷氨酰胺口服粉剂由Emmaus Medical公司研发，2017年被FDA批准用于治疗5岁及以上的SCD患者，是近20年来第一个获得批准用于SCD患者的治疗药物。

       虽然获批治疗SCD的药物就两款，但是目前布局该领域的企业却不少，其中诺华的crizanlizumab和Global Blood Therapeutics（GBT）公司的voxelotor进展最快，上市（获新药）申请已被FDA受理，并且均获得优先审查资格，预计2020年就会收到FDA的具体回复，辉瑞的Rivipansel处于三期临床，然而却惨遭失败。下面笔者将为大家详细介绍部分SCD在研药物。

  诺华--crizanlizumab

       crizanlizumab是一款人源化抗P选择素(P选择素是一种在血管内皮细胞和血小板上发现的粘接分子，有助于细胞间的相互作用，从而造成多细胞粘连和聚集，进而阻塞血管，是造成VOC的主要因素之一)单克隆抗体，通过静脉注射方式给药,用于预防镰状细胞贫血症（SCD）患者的血管阻塞危机（VOC）。

       crizanlizumab 是诺华于2016年以6.65 亿美元收购美国制药商 Selexys时得到的，曾获得FDA颁发的突破性疗法认定。此次上市申请是基于一项名为SUSTAIN的2期临床试验结果。试验结果显示，crizanlizumab与安慰剂组对比，不仅将患者每年需要接受医疗就诊的VOC事件的中位发生率降低了45.3%，还显著提高了在治疗过程中未发生任何VOC的患者比例，以及显著延缓了第一起VOC事件的发生。

 Global Blood Therapeutics（GBT）--voxelotor

       voxelotor是一种每日一次的口服疗法，通过增加血红蛋白对氧的亲和力来发挥治疗SCD的作用。曾被FDA授予治疗SCD的突破性药物资格、快速通道地位、孤儿药资格和罕见儿科疾病资格。

       voxelotor的新药申请是基于III期临床研究HOPE的结果，该研究是在12岁及以上的SCD患者中展开，旨在评估2种剂量水平的voxelotor（1500mg和900mg，每日一次口服给药）与安慰剂治疗SCD的疗效和安全性。最终研究结果显示，与安慰剂相比，voxelotor可显著增加血红蛋白水平、降低溶血生物标志物。并且GBT公司也正在开展一项IIa期研究HOPE-KIDS 1，旨在评估voxelotor治疗SCD儿科患者（4-17岁）的安全性、耐受性、药代动力学、探索性疗效。

  辉瑞--rivipansel

       Rivipansel是一种拟糖物，作为泛选择素拮抗剂发挥作用，可与选择素家族的三个成员（E-、P-、L-选择素）结合，通过阻止损伤内皮细胞上的选择素蛋白与白细胞上受体进行结合，抑制白细胞粘附于发炎的微血管上。该药最初由GlycoMimetics公司发现， 2011年授权给辉瑞。

       Rivipansel通过皮下注射给药，已被FDA授予孤儿药资格和快速通道资格。近日辉瑞宣布rivipansel治疗SCD相关血管阻塞性危象（VOC）的关键性III期临床研究RESET失败，未达到主要和关键次要疗效终点。

  Imara--IMR-687

       Imara是一家专注于开发用于SCD及其他血红蛋白病创新疗法的生物制药公司，其候选药物IMR-687，是一种选择性血细胞磷酸二酯酶-9抑制剂（PED9i），通过同时减轻细胞的镰状化和血管堵塞发挥作用。

       2018年2月，Imara启动了一项IIa期剂量递增研究，在成人SCD患者评估IMR-687的潜力。在今年6月份举办的欧洲血液学协会大会上， IMR-687的IIa临床试验显示其具有用于减少红细胞淤血和血管阻塞的潜力。并且IMR-687是口服给药，每日一次，患者依从性好。

     Bluebird bio--LentiGlobin BB305

       LentiGlobin BB305是一种潜在的一次性基因疗法，通过慢病毒载体将表达正常血红蛋白β亚基的基因（β-珠蛋白基因）在体外植入到从患者体内取出的造血干细胞中，然后将这些经过修饰的细胞通过自体干细胞移植植入患者体内，有望解决导致β地中海贫血（TDT）和SCD的根本遗传病因。

       目前，LentiGlobin BB305正被开发用于β地中海贫血（TDT）和重度镰状细胞病（SCD）的治疗。今年5月，EMA已有条件批准Zynteglo（即LentiGlobin BB305）用于适合造血干细胞（HSC）移植但没有人类白细胞抗原（HLA）匹配的HSC供体、年龄在12岁以上、非β0/β0基因型输血依赖性β地中海贫血（TDT）患者，而且近日EMA批准了Zynteglo的精细商业药品制造规范 。在美国，FDA也已授予Zynteglo治疗TDT的孤儿药资格和突破性药物资格，预计今年年底前Bluebird bio会向FDA提交申请文件。然而LentiGlobin BB305治疗SCD的进展较慢，其治疗重度SCD处于I/II期研究HGB-206阶段。

 CRISPR Therapeutics--CTX001

       CTX001由基因编辑公司CRISPR Therapeutics与合作伙伴Vertex制药公司共同开发，是一种实验性的、自体的、CRISPR/Cas9基因编辑的造血干细胞疗法，有潜力成为一种一次性的、潜在治愈疗法，目前正评估其治疗TDT患者和重度SCD患者的潜力。

       研究发现，患者的造血干细胞经过CRISPR/Cas基因编辑，可在红细胞中产生高水平的胎儿血红蛋白（HbF），这说明CTX001有可能缓解TDT患者的输血需求，以及SCD患者痛苦且致衰性的镰状危象。 今年1月， FDA授予CTX001治疗SCD的快速通道资格，4月FDA授予其治疗TDT的快速通道资格。今年2月， CTX001治疗TDT的一项I/II期研究已完成首例患者给药，其治疗重度SCD I/II期研究也已入组了首例患者，目前这2项研究的患者招募仍在进行中。

   Gamida Cell--Cordln

       Cordln是一种冷藏保存的干/祖细胞产品，是由位于耶路撒冷的生物技术公司Gamida Cell开发的一款治愈性SCD疗法。目前正在评估Cordln治疗SCD和地中海贫血的潜力，处于I/II期临床研究阶段。

       Gamida Cell是使用扩增脐带血干细胞治疗血液恶性疾病的领跑者，Gamida将脐带血干细胞与分子烟酰胺一起孵育，用于血液恶性肿瘤治疗时，该产品被称为NiCord®，用于血红蛋白病如镰状细胞病或地中海贫血治疗时，产品名则是CordIn™。目前NiCord已经获得FDA的突破性治疗药物认定，并且被FDA和EMA均认定为孤儿药，处于III期临床试验阶段。

     Modus Therapeutics--sevuparin

       Modus是一家私人控股的瑞典医药公司，致力于开发治疗SCD的创新疗法。其候选药物sevuparin，是一种经过修饰的创新性、专有多糖药物，由于其多模态作用机制而具有抗黏附、抗聚集和抗炎作用，有潜力恢复SCD儿童和成人患者的血液流动并防止进一步出现微血管阻塞。

       目前sevuparin正在开展一项II期临床研究，旨在评估sevuparin静脉注射剂型治疗SCD患者急性血管闭塞性危机的潜力，并且2018年11月FDA也已批准sevuparin皮下注射治疗SCD的1期临床试验申请。

   诺和诺德--EPI01

       EPI01是一种口服复方药，由固定剂量的DNA甲基转移酶1抑制剂地西他滨和胞嘧啶核苷脱氨酶抑制剂四氢尿苷组成，具有潜在的增加HbF数量的作用。该药最初由EpiDestiny公司研发，2018年授权给诺和诺德，由两家共同开发EPI01治疗SCD和β-地中海贫血，piDestiny保留继续开发EPI01用于肿瘤学领域的全部权利。

       目前，FDA已授予EPI01罕见儿科病药物资格、快速通道地位、罕见病药物资格。已完成的一项I期研究证实，经过8周治疗后，EPI01使SCD患者血液中HbF水平升高，同时安全性良好，有望作为一种安全且很有意义的SCD疾病修饰疗法。

     赛诺菲--BIVV-003

       BIVV-003是赛诺菲旗下公司Bioverativ（2016年成立，2017年从百健分拆独立上市，2018年被赛诺菲收购）正在开发基因修饰自体细胞疗法，目前处于临床前测试阶段。

       Bioverativ计划在2018年提交一份实验性新药申请，启动BIVVOO3治疗 SCD 的I/II期临床研究。

  参考资料：

       [1] A Glance At Potential Therapies For Sickle Cell Disease

       [2] Novo moves into sickle cell with $400M EpiDestiny deal[2] Novo Nordisk Ties Up Sickle Cell Disease Treatment in $400M Deal