目前随着肿瘤免疫治疗领域针对PD-1/PD-L1以及CTL-4等研究的进展，免疫治疗已成为攻克癌症的主要方向之一。然而，现有的肿瘤免疫治疗方法有效率低，对很多“冷”肿瘤响应低或者不响应，针对肿瘤免疫疗法的这一痛点，近年来科学家们一直在深挖其背后的抵抗机制。研究发现，肿瘤免疫疗法响应不佳的主要原因之一就是在肿瘤微环境中存在抑制免疫细胞的物质，其会导致肿瘤细胞逃脱免疫细胞的杀伤。

       腺苷就是肿瘤微环境中产生肿瘤免疫抑制的重要物质之一，其通过与A2a受体的结合抑制免疫细胞的免疫活性。而在腺苷的产生过程中，有两个重要的关键环节：1. 当机体出现组织紊乱的情况（如炎症、恶性肿瘤等）时，胞内的ATP会大量释放到细胞外，这些ATP会被胞外的核苷酸水解酶CD39水解转化为ADP与AMP；2. AMP再在CD73的协同作用下去磷酸生成免疫抑制腺苷[1]。

       CD39是上述过程的限速酶，也就是说，若能抑制其生理功能便能从根本上抑制免疫抑制性腺苷的产生，进而破坏肿瘤免疫逃逸机制。

       在研CD39抑制剂

       基于上述机制，研究人员开发出了CD39抑制剂，目前在全球范围内已经进入临床阶段的相关药物包括IPH5201、TTX-030、SRF617等[3]，总的来说针对这一靶点的研究药物目前较少，且其临床进度皆处在I期阶段。

       IPH5201

       IPH5201由Innate Pharma开发，2018年10月Innate Pharma与阿斯利康（AstraZeneca）签署了一项合作开发协议，以进一步为IPH5201进行共同开发和共同商业化。基于上述合作，两家公司开展了一项临床研究，在该研究中，其临床使用策略为IPH5201单药、联合Durvalumab、联合Durvalumab与Oleclumab。

       这一临床研究的开展主要基于2019年癌症免疫治疗学会（SITC）大会上公布的IPH5201临床前的数据，据Innate Pharma官网报道这一数据表明IPH5201联合PD-L1单抗相较于PD-L1单抗单药表现出了更强的抗肿瘤活性。

       图2. IPH5201体外活性[4]

       根据InnatePharma在Cell Reports 发表的一篇文章，研究人员还发现奥沙利铂与IPH5201具有协同作用，可以改善小鼠的的生存状态并有效抑制肿瘤的生长[4]。

       表1. IPH5201相关临床试验

       TTX-030

       TTX-030由Tizona Therapeutics开发，2019年1月艾伯维和TizonaTherapeutics公司联合宣布，双方达成全球性战略合作协议，以共同开发和推广靶向TTX-030。目前，有两项TTX-030相关的临床试验开展，主要针对实体瘤、淋巴瘤，主要的临床使用策略有TTX-030单药、联合Pembrolizumab、联合Docetaxel、联合Gemcitabine 与 nab-Paclitaxel、联合Dudigalimab等。

       Tizona于2019年底在Cancer Discovery 发表的一篇文献中，利用小鼠和人的CD39抗体在体内外实验中证明抗体对CD39的ATP代谢起抑制作用。随后利用一系列小鼠和人源化的肿瘤模型表明靶向CD39信号对肿瘤生长起着明显的抑制作用，部分机制包括增强细胞外ATP和炎症介导的肿瘤免疫作用，且后续的临床试验已经展开。该研究为进一步的探索肿瘤免疫单一疗法或者联合靶向疗法提供了新的思路[5]。

       表2. TTX-030相关临床试验

       SRF617

       SRF617由Surface Oncology开发，为单抗类药物。目前有一项针对实体瘤SRF617相关的临床试验开展，临床使用策略为SRF617单药。近日， Surface Oncology与默沙东（MSD）达成了一项临床试验合作，旨在评估SRF617与默沙东的重磅PD-1抑制剂Keytruda联合治疗实体瘤患者的安全性和有效性。这一联合疗法将作为SRF617首次1/1b期临床研究的一个组成部分，其重点是治疗胃癌和对检查点抑制剂产生耐药性的癌症患者。

       图3. SRF617体外活性[6]

       在临床前的研究中，SurfaceOncology发现当给与肿瘤模型小鼠SRF617 3mg/Kg、10mg/Kg、30mg/Kg剂量及isotype对照时，随着研究时间的增长多个剂量组的SRF617相对isotype对照均可显著降低肿瘤的生长体积（p＜0.0001）[6]。

       表3. SRF617相关临床试验

       聚焦CD39-CD73-A2aR通路的创新药企

       肿瘤免疫微环境中CD39-CD73-A2aR通路作为目前较为前沿的药物靶点通路，目前在国际上有很多创新药物公司针对这一领域进行了探索，并开发出了不止一个产品，其中具有代表性的公司有Corvus Pharmaceuticals、Arcus Bioscience、Surface Oncology、Innate Pharma等，而在国内有恒瑞医药、基石药业、天境生物也在这一领域有所布局[7]。

       CorvusPharmaceuticals是一家临床阶段是生物制药公司，专注于肿瘤免疫的开发和商业化。目前已开发出了CPI-444（又名Ciforadenant，A2aR拮抗剂）、CPI-006（CD73抑制剂）、CPI-818（ITK抑制剂）、CPI-182（CXCR2抗体）、CPI-935（A2bR拮抗剂）。

       Arcus Bioscience也是一家致力于肿瘤药物开发的生物科技公司。目前已开发出了AB928（A2aR拮抗剂）、AB680（CD73抑制剂）、AB154（TIGIT 单抗）、Zimberelimab（PD-1单抗）。

       Surface Oncology是一家开发针对免疫抑制肿瘤微环境的新型免疫疗法的生物制药公司。目前已开发出了NZV930（又名SRF373，CD73抑制剂）、SRF617（CD39抑制剂）、SRF388（IL-27抑制剂）、SRF813（CD112R抑制剂）。

       Innate Pharma是一家专注于肿瘤治疗的商业阶段生物技术公司，致力于开发通过免疫系统对抗癌症的治疗性抗体，以改善患者的治疗和临床效果。目前已开发出IPH5301（CD73抑制剂）、IPH5201（CD39抑制剂）、IPH5401（C5aR抑制剂）、Monalizumab（NKG2A单抗）、IPH4102（KIR3DL2抗体）等。

       恒瑞医药被誉为国内“研发一哥”，其丰富的研发管线一直为业内人士称赞，但是目前来说其产品多为me-too类药物，虽然借助其占据优势的本土销售团队这些me-too类药物也可以取得不错的销售额，但随着诸如带量采购之类的政策的推行，me-too类药物的市场前景已经逐渐黯淡。面对市场、政策驱动创新的情况，恒瑞医药也不断加深自身创新能力，追踪新兴靶点不断将其加入自身研发管线，在这一阶段中，也诞生了如SHR5126（A2aR拮抗剂）这样的成果。不同于某些创新型药企研发管线产品有限，产品间很难形成优势互补，SHR5126（A2aR拮抗剂）可与恒瑞医药自身的卡瑞丽珠单抗（PD-1单抗）与SJR-1316（PD-L1单抗）结合使用，最大程度的开发产品的潜力。

       基石药业是一家专注于开发及商业化创新肿瘤免疫治疗及精准治疗药物生物制药公司，其以肿瘤免疫治疗联合疗法为核心，建立了一条15种肿瘤候选药物组成的丰富产品管线。CS3005（A2aR拮抗剂）即为其中一款在研药物，已于去年12月在澳大利亚获批开展1期临床试验。近日，CS3005片也在中国获得两项临床默示许可，适应症为联合其他药物（如抗PD-1单抗、蛋白酶体抑制剂等）用于多种晚期实体瘤的治疗。CS3005也可以结合基石药业研发管线中CS1001（PD-L1单抗）、CS1003（PD-1单抗）以及CS1002（CTLA-4单抗）等产品，扩展这些产品的市场潜力。

       天境生物是一家聚焦于肿瘤免疫和自身免疫领域的创新生物药企业，针对这两个领域天境生物也开发了很多产品，其中TJ004309（CD73单抗）即为其中一个产品。虽然天境生物自身没有免疫检查点抑制剂来联用TJ004309，但其已与君实生物合作，与其特瑞普利单抗（PD-1单抗）联用开展了针对实体瘤的I/II期临床试验。

  结语

       不难发现，目前在全球范围内针对CD39抑制剂的开发尚处在较为初级的阶段，相比较针对肿瘤免疫微环境CD39-CD73-A2aR通路中的A2aR拮抗剂与CD73抑制剂的开发，CD39抑制剂还有很多地方等待探索。

       同样的，针对CD39-CD73-A2aR通路中三个靶点，很多聚焦在在这一领域的创新型企业已开发出不少产品，但是截至目前并没有已上市产品验证这一通路的临床效果。可以说，这一通路是一条危险与机遇并存的挑战之路，尚等待更多企业去挑战探索。