近日，卫材与默沙东发布了两项LEAP试验（LEAP-004与LEAP-004）的临床试验数据，研究阶段均处在临床二期阶段。其中，LEAP-004针对黑色素瘤；而LEAP-004主要入组三阴乳腺癌、卵巢癌、胃癌、结直肠癌（非微卫星高度不稳定性[非MSI-H]/错配修复基因正常[pMMR]）、多形性胶质母细胞瘤和胆管癌患者。本次数据也是上述两项研究数据首次公布。上述两项研究用药均为多靶点酪氨酸激酶抑制剂 仑伐替尼 联合PD-1单抗帕博丽珠单抗。其中，仑伐替尼（Lenvatinib）是由日本卫材研发的一种多靶点激酶抑制剂，可以靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT、RET在内的一系列调节因子；而帕博丽珠单抗（Pembrolizumab）是由默沙东开发的PD-1单抗。两者的联合疗法正是目前在肿瘤疗法研究中较为热点的免疫联合靶向疗法，而免疫联合靶向疗法组合已在多个不同瘤种的临床试验中取得了较好的结果。

       图1. 仑伐替尼与帕博丽珠单抗 图源：网络

  LEAP-004：针对PD-1或PD-L1单抗治疗后进展的晚期黑色素瘤

       LEAP-004（NCT03776136）是一项II期，单臂，开放的临床试验，旨在评估仑伐替尼联合帕博丽珠单抗治疗已在经过PD-1或PD-L1单抗治疗后进展的不可切除或晚期黑色素瘤患者的疗效与安全性。

       该研究纳入经过PD-1或PD-L1单抗单药治疗，或者联合其他免疫检查点抑制剂治疗进展的不可切除或晚期黑色素瘤患者。研究期间患者每三周静脉注射帕博丽珠单抗 200 mg，总共治疗不超过35个周期（约两年）；同时每天一次口服仑伐替尼20 mg，直至出现不可接受的**或疾病进展。主要研究终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DOR），总生存期（OS）和安全性。

       在数据截止日（2020/6/10）时，共有103名患者入组并接受治疗，中位随访时间为12个月（范围：8.7-15.6），ORR为21.4％（n = 22）（95％CI：13.9-30.5），CR（完全缓解率）为1.9％（n = 2），PR（部分缓解率）为19.4％（n = 20）。在全部研究人群中，中位DOR为6.3个月（范围：2.1+至11.1+）。中位PFS为4.2个月（95％CI：3.5-6.3），其中73.8％的患者疾病进展或死亡，而9个月PFS率为26.2％（95％CI：17.4-35.9）。中位OS为13.9个月（95％CI：10.8-NR），其中44.7％的患者死亡，而9个月OS率为65.4％（95％CI：55.2-73.8）。

       探索性分析表明，在29例接受经过PD-1或PD-L1单抗和抗CTLA-4疗法后疾病进展的患者中，ORR为31％（95％CI：15.3-50.8），CR为3.4％（n = 1），PR为27.6％（n = 8）。这些患者中DCR（疾病控制率）为62.1％（95％CI：42.3-79.3）。而在总研究人群中，DCR为65％（95％CI：55.0-74.2）。

       安全性分析中，TRAE（与治疗相关的不良事件）导致7.8％的患者停用仑伐替尼和/或帕博丽珠单抗。44.7％的患者发生了3-4级TRAE（3级：39.8％；4级：3.9％；5级：1.0％），18.4％的患者发生了严重TRAE。有30％的患者发生了任何级别的最常见TRAE，其分别为高血压（56.3％），腹泻（35.9％），恶心（34.0％），甲状腺功能减退（33.0％）和食欲下降（31.1％）。

       图2. LEAP-004与LEAP-005试验 图源：ClinicalTrials

   LEAP-004：针对既往经治TNBC、卵巢癌、胃癌、结直肠癌（ 非MSI-H/ pMMR]）、GBM和BTC患者

       LEAP-005（NCT03797326）是一项II期，单臂，开放的临床试验，旨在评估仑伐替尼联合帕博丽珠单抗治疗既往已接受过治疗失败的三阴乳腺癌、卵巢癌、胃癌、结直肠癌（ 非MSI-H/ pMMR]）、多形性胶质母细胞瘤（GBM）和胆管癌（BTC）患者的疗效与安全性。

       研究期间患者每三周静脉注射帕博丽珠单抗 200 mg，总共治疗不超过35个周期（约两年）；同时每天一次口服仑伐替尼20 mg，直至出现不可接受的**或疾病进展。主要研究终点是客观缓解率（ORR）[TNBC、卵巢癌、胃癌、结直肠癌（ 非MSI-H/ pMMR]）、和BTC基于RECIST v1.1评估，GBM经神经肿瘤反应评价(response assessment in neuro-oncology,RANO)标准评估，下同]和安全性，次要终点包括DCR、DOR、PFS和OS。

       截至数据截止日（2020/4/10），共有187名患者入组并接受治疗。在8.6个月（范围：1.9-13.1）的中位随访时间后，对六个不同类型的肿瘤患者进行数据分析。其中，TNBC患者的ORR为29%，卵巢癌的ORR为32.3%，胃癌的ORR为9.7%，结直肠癌的ORR为21.9%，胆管癌的ORR为9.7%，多形性胶质母细胞瘤的ORR为16.1%。

       表1. LEAP-005试验数据

       在总研究人群中，至少有20％患者发生了任何级别的最常见TRAE，分别为高血压（39.0％），疲劳（29.4％），腹泻（26.7％），食欲下降（25.1％），甲状腺功能减退（27.8％）和恶心（21.9％）。基于上述初步结果，该试验后续将扩展为每个队列中约有100名患者入组。

   结语

       2018年3月，卫材和默沙东达成了仑伐替尼的全球共同开发和共同商业化战略合作，根据协议，两家公司将联合开发生产和商业化仑伐替尼，使其既可作为单一疗法，也可与由默沙东开发的PD-1单抗帕博丽珠单抗联合使用，本文所介绍的LEAP-004和LEAP-005研究即是上述合作的的成果之二，也是卫材和默沙东对该联合疗法所针对瘤种的探索。

       目前，除了正在进行的针对几种不同类型肿瘤的帕博丽珠单抗与 仑伐替尼 联合疗法外，两家公司还通过LEAP（LEnvatinib和Pembrolizumab）临床计划共同启动了新的临床研究，并正在评估13种不同肿瘤类型（子宫内膜癌，肝细胞癌，黑色素瘤，非小细胞肺癌，肾细胞癌，头颈部鳞状细胞癌，尿路上皮癌，胆道癌，结直肠癌，胃癌，成胶质细胞瘤，卵巢癌和三阴性乳腺癌）的共19项临床试验。在此期待相关研究取得积极的结果。

参考来源

       [1] Eisai and Merck Present First-Time Data From Two Studies Evaluating KEYTRUDA® (pembrolizumab) Plus LENVIMA® (lenvatinib) in Seven Different Tumor Types at ESMO Virtual Congress 2020

       [2] ClinicalTrials.gov