7月29日，罗氏公布其开展的IL-6受体抑制剂 托珠单抗 （Tocilizumab）治疗新冠肺炎III期临床试验（COVACTA）未能达到主要研究终点以及关键的次要研究终点，正式宣告了该研究的失败[1]。无独有偶，7月初赛诺菲与再生元也宣布其旗下IL-6受体抑制剂Sarilumab开展的治疗重症新冠肺炎患者的临床试验项目失败。

       图1. 托珠单抗症新冠肺炎III期临床试验失败[1]

       自疫情发生以来，为了遏制疫情的持续蔓延，全世界各国研究人员做了很多探索与尝试。中国作为疫情首发的国家之一，在抗击疫情的同时，也总结出了很多抗击新冠肺炎病毒的有效经验，形成了《新冠肺炎诊疗方案(试行第七版)》，为国内乃至世界范围内疫情的控制做出了巨大的贡献。

       在该版诊疗方案中，托珠单抗应用于重症新冠肺炎患者的治疗也被纳入了针对患者的免疫治疗条目中。推荐"用于双肺广泛病变者及重型患者，且实验室检测IL-6水平升高者，可试用托珠单抗治疗"[2]。托珠单抗治疗重型新冠肺炎是我国研究者在临床实践中的总结，一经推出便受到全世界各国研究人员的关注，但由于未经严格的RCT验证，关于该方案的有效性一直未能被证实。

   细胞因子风暴

       那么，为什么托珠单抗治疗重症新冠肺炎患者的方案会受到如此大的关注，甚至不弱于瑞德西韦呢？主要原因在于细胞因子风暴是很多重型患者的危险因素，而托珠单抗作为IL-6受体抑制剂的作用机制用于抑制重型患者的细胞因子风暴十分吻合。

       细胞因子风暴形容的是机体针对外界刺激所产生的一种过度免疫现象，即细胞因子不受控制，大量释放，最终导致系统性炎症。有多种因素可能导致细胞因子风暴的发生，包括感染，疾病本身（风湿性疾病、血液病、移植物抗宿主病）、医源性肿瘤治疗等。其中，医源性肿瘤治疗如CART疗法和免疫检查点抑制剂等免疫疗法所引发的细胞因子风暴又称细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS）[3]。

       图2. 细胞因子释放综合征的潜在途径[3]

       在CRS的发生过程中，最关键的细胞因子是IL-6、IL-10和IFN-γ7，这些细胞因子或细胞趋化因子可通过与各自的受体结合，导致肺纤维化、内皮功能障碍及炎症反应放大，最终扩散至全身引发多器官功能衰竭。从机制上来说，IL-6受体抑制剂托珠单抗可与IL-6的受体结合，抑制IL-6信号通路的转导，从而抑制炎症。

       正是由于如此清晰明了的作用机制，在中国的研究者提出托珠单抗可能治疗重型新冠肺炎患者后，世界范围内随机掀起了关于托珠单抗治疗新冠肺炎患者的研究浪潮。前文所提的COVACTA研究便是其中之一，该研究由托珠单抗厂商罗氏与美国生物医学高级研究和发展局（BARDA）合作开展。此外，赛诺菲与再生元也开展合作就其旗下IL-6受体抑制剂Sarilumab开展了治疗重症新冠肺炎患者的全球临床试验项目。

     COVACTA研究失败

       COVACTA是一项国际多中心的随机、双盲、安慰剂对照的III期试验，该研究主要纳入根据WHO评估标准确认的住院的新冠肺炎患者[1]。被纳入研究后，患者将接被随机分入托珠单抗+标准治疗或安慰剂+标准治疗组中接受相应治疗，且将随访60天。主要研究终点为第四周临床状态（采用7分等级量表进行评估，该量表根据重症监护和/呼吸机的使用以及补充氧气的需要跟踪患者的临床状态），关键次要研究终点为第四周时患者的死亡率、机械通气和重症监护室（ICU）变量。

       本次更新的结果显示，该研究没有达到改善患者临床状态的主要终点，也没有达到关键次要终点。但是，需要提示的是接受托珠单抗治疗的患者出院时间呈现积极趋势，且没有发现托珠单抗的任何新安全信号。

       以下是具体的研究结果：

       表.1 COVACTA研究结果

       不难看出，托珠单抗组与安慰剂组在主要研究终点临床状态的改善上没有显著差异，在次要研究终点第四周的死亡率、无呼吸机天数上均没有统计学意义的显著差异。但是在出院或准备出院时间上托珠单抗组明显优于安慰剂组，然而，由于未达到主要终点，这种差异不被视为具有统计学意义。

     Sarilumab重症新冠肺炎III期临床试验失败

       早在托珠单抗可能治疗重型患者的治疗方案出现后，赛诺菲与再生元也快速开展合作就其旗下IL-6受体抑制剂Sarilumab开展了治疗重症新冠肺炎患者的全球临床试验项目。

       然而，在7月初赛诺菲与再生元更新了Sarilumab治疗重症新冠肺炎患者的III期临床试验的结果，该研究同样未能达到主要研究终点和关键次要研究终点[4]。该研究分析了入组的194例重症COVID-19患者，这些患者在入组时均接受了机械通气治疗，在入组后这些患者接受了Sarilumab+最佳支持治疗或安慰剂+最佳支持治疗。

       与COVACTA研究类似，在Sarilumab组的患者观察到了较小的积极趋势，但这些趋势并不具备显著的统计学意义。安全性方面，在Sarilumab组有80%的患者经历了不良事件，而安慰剂组有77%；Sarilumab组患者中常见的不良反应包括多器官功能障碍综合征（Sarilumab组6％，安慰剂组5％）和低血压（Sarilumab组4％，安慰剂组3％）。

   结语

       两项IL-6受体抑制剂托珠单抗与Sarilumab治疗重症新冠肺炎III期临床试验失败的情况表明，在重症患者的治疗中只针对CRS中IL-6通路的抑制也许不够，针对重症患者的治疗可能还需要关注造成CRS的其他通路或者还需结合抗病毒 药物的治疗，从多个方面进行联合治疗才可能真正有效治疗新冠肺炎。

       此外， 托珠单抗 及Sarilumab的失败告诉我们临床实践总结出来的治疗方案同时也需严格的RCT研究来验证，以确定其有效性。

      参考来源

       [1] Roche provides an update on the phase III COVACTA trial of Actemra/RoActemra in hospitalised patients with severe COVID-19 associated pneumonia

       [2]《新冠肺炎诊疗方案(试行第七版)》

       [3] Orlowski, Robert, J, et al. The promise of chimeric antigen receptor T cells (CARTs) in leukaemia[J]. British Journal of Haematology, 2017.

       [4] Sanofi and Regeneron provide update on Kevzara® (sarilumab) Phase 3 U.S. trial in COVID-19 patients