2020年10月21日,国家药品监督管理局药品审评中心官网发布《关于公开征求ICH指导原则《Q3D(R2):元素杂质指导原则》意见的通知》,会稿截止日期2020年11月21日,此指南为按照ICH相关章程要求,ICH监管机构成员需收集本地区关于第2b阶段指导原则草案的意见并反馈ICH。该标准的正式实施将填补国内注射剂元素杂质研究的一大空白,助力国内医药产品质量的进一步提升,本文为大家梳理了注射剂元素杂质监管制度来龙去脉和控制要点,可为药企开展注射剂杂质研究研究提供参考。
一、国内元素杂质监管制度的来龙去脉
2018年12月28日,国家药典委员会发布了关于《中国药典》2020年版四部通则增修订内容(第三批)的公示,首次公示了《元素杂质限度和测定指导原则》,说明了要在2020版中国药典增加原辅料元素杂质限度和测定指导原则,但意外的是正式版《中国药典》2020年版里没找到,中国对元素杂质的规定主要体现在2020年版药典当中,但是名称仍然是重金属(0821重金属检査法)。但伴随2017年6月ICH第一次会议在加拿大蒙特利尔召开,会议通过了中国国家食品药品监督管理总局的申请,总局(CFDA)成为ICH监管机构正式成员,意味着未来中国监管的政策将遵循ICH指南规定,相信药典会逐渐用元素杂质替换重金属。意料之中,2020年10月21日,CDE发布《关于公开征求ICH指导原则《Q3D(R2):元素杂质指导原则》意见的通知》,再次引爆国内业界人士开始关注元素杂质研究,ICH指导原则《Q3D(R2):元素杂质指导原则》现进入第3阶段征求意见,那么首先我们了解一下ICH指南制定和发布实施程序,ICH的指南制定和发布实施程序是阶梯式的,总共包含5个阶段,分别是:阶段1、阶段2、阶段3、阶段4、阶段5,代表含义大概如下表:
2020年10月21日,CDE发布《关于注射剂一致性评价补充资料相关事宜的通知》,明确注射剂一致性,不再二次发补!实质缺陷,直接不批,缘由是化学仿制药注射剂一致性评价工作开展以来,部分注射剂一致性评价品种注册申报资料缺陷明显,与相关的指导原则要求差距较大,需补充开展大量新的研究工作,多家药企收到要求开展注射剂元素杂质研究的补正通知,2020年5月14日,国家药监局(NMPA)正式发布了《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》,正式官宣注射剂的一致性评价正式拉开帷幕,要求根据ICHQ3D的规定,通过科学和基于风险的评估来确定制剂中元素杂质的控制策略,包括原辅包、生产设备等可能引入的元素杂质。
二、ICH对元素杂质监管要求
ICH于2009年10月批准了金属杂质课题,并在2014年11月发表了最终版的元素杂质指导原则(Q3D),在第4阶段被管委会批准并推荐ICH监管机构采用;2019年3月22日第一修订版,Q3D(R1)在第4阶段被ICH大会监管成员采纳,主要修订内容为镉吸入途径PDE修订;2020年9月25日发布第二修订版,Q3D(R2)第2阶段通过ICH大会成员批准,并公开征求意见,主要修订内容有4部分,分别是:
(1) 第1部分:附录2摘要:纠正金、银和镍PDE
附录2:元素杂质的既定PDE值
表A.2.1 元素杂质的每日允许暴露量
表A.2.2方法1中元素杂质的允许浓度
(2) 第2部分:附录3摘要:纠正金各论
(3) 第3部分:附录3摘要:纠正银各论
(4) 第4部分:新增附录5
三、美国FDA对元素杂质监管要求
美国FDA规定在2018年1月1日之后,2018年1月1日开始,FDA规定所有美国药典药品(NDA,ANDA和OTC),无论是市售、审评中的、以及将要申报的,都要满足USPUSP<232>元素杂质-限度和USP<233>元素杂质-方法的要求。对于非美国药典的药品(NDA和ANDA)必须满足ICHQ3D对无机元素杂质的要求,USP对元素杂质种类和限量与ICH规定保持一致了,美国对元素杂质的规定变更历史如下表:
四、哪些产品需要控制元素杂质?
参考文献
[1] http://www.cde.org.cn
作者简介:滴水司南,男,生物医药高级工程师,立足于生物医药行业质量管理工作,专注于生物医药产业。
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