9月8日，CDE官网显示，信达生物申报的新型抗 SIRPα 抗体IBI397（Alector 研发代号：AL008）获受理。

       IBI397靶向CD47-SIRPα信号通路，原本由美国免疫疗法开发企业Alector研发，2020年3月信达生物与 Alector达成合作，获得该产品在中国区（包括港澳台地区）的开发和商业化权益。

       IBI397是一款具有独特双机理的SIRPα抑制剂，一方面IBI397并非直接阻断SIRPα与CD47 的结合，而是通过刺激巨噬细胞上的SIRPα内吞和降解来降低CD47-SIRPα通路信号，解除免疫抑制；另一方面，IBI397 的 Fc 端可以结合激活型的 Fc gamma 受体来进一步提高肿瘤免疫反应，达到抑制肿瘤目的。

       在临床前的人源化小鼠肿瘤模型中，数据显示IBI397可抑制肿瘤生长、增强M1型巨噬细胞活性。与其它靶向SIRPα的抗体相比，IBI397可以结合所有常见基因型的SIRPα蛋白，在肿瘤细胞吞噬作用方面具有同类最 佳的效能，并且在临床前研究中未出现红细胞或血小板的清除等副作用。

       目前，信达生物在CD47-SIRPα通路方面已布局3 款产品，除了IBI397还包括 CD47 单抗 IBI188（letaplimab）以及 PD-L1/CD47 双抗 IBI322，前者已在去年 7 月启动了 Ib/III 期临床，后者也在去年 3 月启动了I期临床。

       下面我们来了解下CD47-SIRPα信号通路。

       提到SIRPα必不可少的提到CD47。正如提到免疫检查点分子PD-1，肯定要提到PD-L1。有所不同的是，PD-1主要表达在T细胞上，而SIRPα主要表达在巨噬细胞。T细胞和NK细胞是免疫系统中重要的组成成分，在抗肿瘤免疫中起着重要的杀伤作用。巨噬细胞，作为免疫细胞另一重要成分，在肿瘤细胞的识别和清除过程中起着重要作用。

       肿瘤细胞免疫逃逸的一个关键机制就是肿瘤细胞能够表达"别吃我(don't eat me)"信号蛋白，并利用此信号通路来躲避巨噬细胞的吞噬作用进而免疫逃逸。其中一个有代表性的分子就是CD47和信号调节蛋白α（SIRPα）组成的通路系统。众多研究中，抑制癌细胞中CD47-SIRPα信号的疗法显示可以促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，最终限制肿瘤生长。目前靶点有效性已经得到了广泛认同。

       CD47-SIRPα信号通路作用机制（图片来源：参考1）

    CD47-SIRPα信号通路研发现状

       在抗癌新药的开发中，CD47-SIRPα通路备受瞩目，已渐成竞争红海。

       天境生物--TJC4（TJ011133）

       TJ-C4（TJ011133）是天境生物通过特异性抗体筛选得到的特殊CD47单克隆抗体。2019年6月24日，天境生物完成TJ-C4在美国I期临床研究首例患者给药。2019年7月，TJ-C4的IND获得NMPA批准，很快在国内启动针对复发或难治性急性髓系白血病的临床研究。

       与其他临床在研的同类CD47抗体相比，TJ-C4具有独特的抗原结合表位，这一特性使其在保留同等抗肿瘤作用的同时，与正常红细胞的结合十分微弱，不会引发红细胞的凝集，可以最 大限度地减少抗体注射后引发的贫血等副作用。TJ-C4有望成为一款具有全球同类最优（best-in-class）特点的创新型CD47抗体。

       宜明昂科--IMM01、IMM0306

       2019年5月，宜明昂科生物医药技术(上海)有限公司（ImmuneOnco）宣布，公司开发的靶向人CD47的IgG1 Fc融合蛋白IMM01，获得NMPA的临床试验许可，用于治疗血液癌。并于2019年9月19日在中国医学科学院血液病医院顺利完成第一例受试者首次给药。

       2019年11月，该公司宣布其自主研发的、同时靶向CD47和CD20的双特异性抗体药物（IMM0306），获得NMPA的临床试验许可，用于难治或复发性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤。临床前实验结果显示：IMM0306不与人红细胞结合，不诱导T细胞凋亡，在较低剂量（1.5mg/kg）即可清除淋巴瘤，具有较大临床开发前景。

       事实上，国内 CD47-SIRPα 赛道也像PD-1-PD-L1以及CLDN18.2一样非常拥挤，不过大多数还是偏向于CD47。除了上面提到的几家研发公司外还有齐鲁医药、军科院基础所、倍而达、翰思生物等也进行了相似的开发。谁能走到领奖台还是要时间来沉淀。

     参考：

       1.The development of small-molecule inhibitors targeting CD47；

       2.Potential New Cancer Immunotherapy: AntiCD47-SIRPα Antibodies；

       3.Functional characterization of the selective pan-allele anti-SIRPα antibody ADU-1805 that blocks the SIRPα-CD47 innate immune checkpoint；

       4.Anti-SIRPa antibodies as a potential new tool for cancer immunotherapy.