日前， 阿斯利康 抗CD73单抗Oleclumab 在国内首次获批临床试验，适应症为：与度伐利尤单抗联合治疗经根治性含铂类药物同步放化疗后未进展的局部晚期（III期）、不可切除非小细胞肺癌（NSCLC）。

       Oleclumab（MEDI9447）是MedImmune LLC（2007年被阿斯利康收购，2018年被并入阿斯利康全球生物制品研发部门）开发的一款首创CD73靶向单抗，可选择性结合并抑制CD73的活性，在多种恶性 实体瘤 中进行II期临床试验。

       2021年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）虚拟大会上公布的PD-L1单抗Imfinzi（度伐利尤单抗）治疗肺癌大规模随机COAST II期临床试验结果显示：在接受同步放化疗（CRT）后病情没有进展的不可切除性III期NSCLC患者中，与Imfinzi单药治疗相比，Oleclumab或抗NKG2A单克隆抗体monalizumab与Imfinzi联合治疗改善了无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。

       具体数据为：（1）中位随访11.5个月后，中期分析结果显示，与Imfinzi单药治疗相比，Imfinzi+Oleclumab治疗组将疾病进展或死亡风险降低了56%。（2）Imfinzi单药治疗组10个月PFS率为39.2%，Imfinzi+Oleclumab治疗组10个月PFS率为64.8%。（3）与Imfinzi治疗组相比，Imfinzi+Oleclumab治疗组的ORR更高（30% vs 18%）。

       除了Oleclumab，目前全球还有多款在研CD73靶向药（详见下表），其中大多CD73靶向药为单抗。除用于治疗实体瘤，部分CD73靶向药还被开发用于治疗COVID-19以及特发性肺纤维化。

       BMS-986179是BMS开发一款IgG2亚型CD73单抗，2018年AACR年会上公布的I期临床初步结果显示：59名患者接受BMS-986179单药或与Opdivo联用治疗，7名患者获得部分缓解（PR），10名病情稳定（SD）。安全性方面，联合疗法的安全性与Opdivo单药一致。

       quemliclustat是Arcus研发的一种小分子CD73抑制剂，目前针对转移性胰 腺-胰 腺导管腺癌适应症处于I期阶段。2021年11月，吉利德与Arcus就quemliclustat等几款药物行使选择合作权。

       尤莱利单抗是天境生物自主研发的一款CD73抗体，通过识别独特的抗原表位完全抑制CD73的活性，降低腺苷生成从而解除其介导的免疫抑制，激发抗肿瘤活性。而且，尤莱利单抗以"内二聚体"的结合模式完全抑制CD73的活性，有望解决其它CD73抗体中常见的量效背离的"钩状效应"难题以提高成药性。其和阿替利珠单抗联用治疗晚期癌症的1期临床数据显示：尤莱利单抗具有良好的安全性、耐受性和初步疗效信号。目前，尤莱利单抗正在美国进行一项多中心、开放标签II期剂量扩展研究，旨在评估其与阿替利珠单抗联用治疗特定晚期或转移性实体瘤患者的临床疗效及潜在生物标记物。

       CPI-006是Corvus Pharmaceuticals开发的一种CD72靶向人源化单克隆抗体，在临床实验中采用的用药方案包括联合A2aR拮抗剂、联合PD-1抗体。临床前研究显示：该药可调节免疫活性，导致淋巴细胞活化，诱导B细胞产生抗体并影响淋巴细胞运输。除开发用于治疗肿瘤，CPI-006还被开发用于治疗COVID-19，其中在一项I期研究中，28例COVID-19中度住院高危患者接受CPI-006治疗，没有患者的疾病状况进展为需要机械通气，出院时间中位数为3.5天。而且，参与者产生了针对SARS-CoV-2病毒多个靶标的高滴度多克隆抗体，这些抗体持续了数月之久，参与者体内的循环记忆B细胞的水平也得以增强。

       BR101是博锐生物自主研发的一种CD73靶向全人源单抗，通过识别CD73独特表位，非竞争性阻断细胞膜和可溶性CD73的酶活性，降低肿瘤内腺苷生成，从而解除肿瘤微环境的免疫抑制。而且，BR101可显著降低CD73在细胞膜表面的表达，即非酶活性介导功能。最新研究结果表明：BR101与PD-L1单抗等联用时，在胰 腺癌、直肠癌及非小细胞肺癌治疗中具有明显的临床活性。

       AK119是康方生物自主研发的新型CD73单抗，可选择抑制CD73外核苷酸酶活性，通过改造Fc段引入两个氨基酸突变降低ADCC和CDC效应，被开发用于治疗COVID-19、特发性肺纤维化和胰 腺导管腺癌等实体瘤。在小鼠模型中，"AK-119＋AK104（PD-1/CTLA-4双抗）"联合应用，协同增效，发挥抗肿瘤作用。

       IBI325是一款CD73靶向人源化抗体。临床前研究结果显示：与同靶点药物相比，IBI325可以完全抑制CD73分子的活性，并且无'钩状效应'，与信迪利单抗联合使用在临床前研究中显示出良好的协同作用。今年2月，该药在治疗晚期实体瘤的1期临床试验中完成首例患者给药。

       HLX23是复宏汉霖自主研发的抗CD73创新型全人源IgG2单抗，拟用于晚期实体瘤，如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌等。临床前药理学研究、药代动力学研究及安全性评价显示：HLX23可体外抑制CD73酶活性和促进CD73内吞，体内可抑制肿瘤生长，且具有良好的耐受性及安全性。2021年5月，该药用于晚期实体瘤治疗的临床试验申请获FDA批准。

       JAB-BX102是加科思药业自主研发的一款CD73单抗。临床前数据表明：JAB-BX102具有剂量活性优势，有潜力使非小细胞肺癌、乳腺癌等多种实体瘤患者获益。2021年6月，该药在美国获得FDA批准开展I/IIa期临床试验。2021年10月，该药在美国获批临床，计划展开评估其单药和联合派姆单抗（一款抗PD-1单抗）在成年晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性的I/IIa期临床试验。

       CD73是由NT5E基因编码的由523个氨基酸组成的多功能跨膜糖蛋白，是催化单磷酸腺苷（AMP）向腺苷转化的限速酶，广泛表达在基质内皮细胞和肿瘤细胞表面，水解环境中的单磷酸腺苷脱去磷酸基团，在肿瘤环境内产生大量具有抑制免疫功能的腺苷分子。鉴于在肿瘤生长和转移中的关键作用，CD73已成为肿瘤免疫疗法领域的前沿靶点之一。整体来看，目前 CD73 靶向药大多处于临床早期阶段，多被开发联合其他免疫抑制剂如PD-1、PD-L1单抗用于治疗实体瘤。期待随着企业的努力，CD73靶向药可以成为我们人类抗击实体瘤的利器。