近日，辉瑞在2022年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布了3期CROWN试验的最新结果。该试验在先前没有接受过治疗的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展，评估了第三代ALK靶向药Lorbrena（lorlatinib，洛拉替尼；欧洲品牌名Lorviqua）与第一代ALK靶向药Xalkori（crizotinib，克唑替尼）用于一线治疗的疗效。

       2020年发表于《新英格兰医学杂志》上的初步结果显示，CROWN试验达到了主要终点：与Xalkori相比，Lorbrena治疗显著改善了独立中心审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS），将疾病进展或死亡风险降低72%（HR=0.28；95%CI:0.19-0.41；分层单侧p＜0.001）。

       此次AACR年会上报告的最新分析结果显示，中位随访3年后，Lorbrena与Xalkori相比在主要终点——BICR评估的PFS方面继续表现出显著改善（HR=0.27；95%CI:0.18-0.39），相当于疾病进展或死亡风险降低73%。

       在这项分析中，Lorbrena治疗组有64%的患者在3年后没有疾病进展（95CI:55-71，n=149），而在相同时间段内，Xalkori治疗组这一比例仅为19%（95%CI:12-27，n=147）。次要终点方面，Lorbrena治疗组的客观缓解率（ORR）为77%（95%CI:70-84），Xalkori治疗组为59%（95%CI:50-67）。

       此外，Lorbrena治疗将颅内进展率降低92%（HR=0.08；95%CI:0.04–0.17）。基线检查时有可测量脑转移的患者中，Lorbrena治疗组的颅内客观缓解率（IC-ORR）为83%（95%CI:59-96，n=15），Xalkori治疗组为23%（95%CI:5-54，n=3），颅内完全缓解率（IC-CR）分别为72%和8%。在基线检查时无脑转移的患者中，Lorbrena显示颅内进展率降低了98%（HR=0.02；95%CI:0.002-0.136）。

       肺癌是全球癌症导致死亡的首要原因，NSCLC约占肺癌的80-85%。ALK阳性肿瘤约占NSCLC病例的3-5%。大约25-40%的ALK阳性NSCLC患者会在最初诊断后2年内发生脑转移。Lorbrena是一款能够穿越血脑屏障的酪氨酸激酶抑制剂，已被批准用于一线治疗ALK阳性NSCLC。

       安全性方面，在3年随访分析中观察到的安全性概况与Lorbrena和Xalkori的既定安全性概况一致。在2020年CROWN试验的初步分析中，接受Lorbrena治疗的149例患者中发生的最常见不良事件（发生率≥20%）为水肿、体重增加、周围神经病变、认知影响、腹泻、呼吸困难和高甘油三酯血症。接受Lorbrena治疗的患者中有34%的患者发生严重不良事件，最常报告的严重不良事件是肺炎、呼吸困难、呼吸衰竭、认知影响和发热。在接受Lorbrena治疗的患者中，3.4%的患者出现了致命不良事件，6.7%的患者因不良事件而永 久停药。

       参考来源：Three Year Follow-Up Data from Phase 3 CROWN Trial of Pfizer’s LORBRENA? (lorlatinib) Confirm Prolonged Progression-Free Survival in First-Line ALK-Positive Advanced Lung Cancer