5月2日，君实生物宣布，美国FDA寄发了一封关于PD-1特瑞普利单抗联合吉西他滨╱顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗和单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗的生物制品许可申请（BLA）的完整回复信。

       回复信要求进行一项质控流程变更。君实计划与FDA直接会面，并预计于2022年仲夏之前重新提交该BLA。回信中提到，待完成的现场核查因新型冠状病毒肺炎疫情相关的旅行限制而受阻。具体现场核查时间将另行通知。

       君实2021年财报显示，特瑞普利单抗只卖出了4.12亿元，同比下降将近60%，是已披露的国产PD-1中业绩最差的。在国内销售不景气的情况下，不知道君实这款PD-1在未来可否实现逆袭。

01

       美国上市，能否拯救特瑞普利单抗销售危机？

       资料显示，特瑞普利单抗是全球首 个获批鼻咽癌治疗的抗PD-1单抗。截至目前，美国FDA没有批准过任何肿瘤免疫疗法作为鼻咽癌的治疗选择。在FDA对免疫疗法审批加紧的当前，君实生物的特瑞普利单抗在美上市被寄予厚望。

       2021年3月，君实生物正式向FDA滚动提交了特瑞普利单抗用于治疗复发或转移性鼻咽癌的BLA并获得FDA滚动审评，特瑞普利单抗成为首 个向FDA提交BLA的国产抗PD-1单抗。

       2021年10月底，FDA已受理特瑞普利单抗两项鼻咽癌适应症的生物制品许可申请（BLA）并授予优先审评。根据受理信，FDA就该BLA授予优先审评的认定且表示不计划召开咨询委员会会议审评该BLA。

       值得关注的是，就在前不久（2022年4月13日），君实生物宣布，特瑞普利单抗用于治疗小细胞肺癌（SCLC）获得美国FDA授予的孤儿药资格认定。这是特瑞普利单抗获得的第五项孤儿药资格认定，此前特瑞普利单抗治疗黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤及食管癌已分别获得FDA孤儿药资格认定。

       截至目前，特瑞普利单抗已获得FDA授予的2项突破性疗法认定、1项快速通道认定、1项优先审评认定。

       特瑞普利单抗在此前已经获批的适应症包括2L黑色素瘤，3L鼻咽癌和2L尿路上皮癌，均已纳入医保，1L鼻咽癌于2021年11月获批（尚未参加医保谈判）。

       此外，特瑞普利单抗的食管鳞癌和EGFR阴性非小细胞肺癌一线疗法已报产，一线肝细胞癌，一线小细胞肺癌，肝细胞癌根治术后辅助治疗处于临床III期，同时公司在肺癌、肝癌、胃癌及食管癌等瘤种积极布局了围手术期的辅助/新辅助治疗。

       此前，结合特瑞普利单抗的研发审批进展，一些券商对其未来的销售额进行了分析：

       由于联合化疗的鼻咽癌一线治疗于2021年11月获批，假设于2022年开始贡献营收。此外，根据各条管线临床进度，假设国内食管鳞癌的一线治疗于2022年获批；非小细胞肺癌一线治疗于2023年获批；小细胞肺癌一线治疗、三阴乳腺癌于2024年获批；肝细胞癌一线治疗、肾细胞癌一线治疗于2025年获批。

       假设特瑞普利单抗在美国2022年4月获批一线联合顺铂以及二线单药治疗鼻咽癌。参考K药在美国的年费用为1.75万美元，折合人民币11.38万元；预计特瑞普利单抗在美国销售存在一定的折价，假设年费用为6.83万元。根据癌种分别考虑发病率、死亡率以及渗透率，假设各癌种下应用特瑞普利单抗治疗的人数。此外，公司与coherus合作获得1.5亿美元首付款等。

       根据2021年特瑞普利单抗医保价格，假设2021年年度治疗费用4.89万元/人；根据新医保目录中特瑞普利单抗出现降价，假设2022年之后年治疗费用为3.32万元/人。

       国金证券预计，2022~2023年特瑞普利单抗（不含Coherus首付款与里程碑款的）销售收入分别为 11、19亿元。

       如今特瑞普利单抗赴美上市延期，又要多等几个月，影响或多或少还是存在的。

       而对于去年国内销售惨淡，君实生物在年报里也表示，是跟公司团队频繁更迭、国内PD-1竞争白热化、自家PD-1仅有小适应症纳入医保目录未能实现“以价换量”等有一定关系。不知道在经过一系列调整之后，君实是否能恢复到最好的状态。

       另外，君实生物2022年一季度财报显示，特瑞普利单抗在实行2021版国家医保目录新价格后，实现销售收入人民币1.1亿元，同比、环比均显著增长，国内市场的销售活动已经走出低谷逐步回归正常。不过，眼下国内PD-1的市场竞争早已步入白热化阶段。

02

       避开内卷，国产PD-1出海竞速

       2020年全球PD-1/PD-L1单抗市场规模为306亿美元，2020-2025年间CAGR达 17%；2020年中国PD-1/PD-L1单抗市场规模为20亿元，预计2025年这一数字可达75亿美元，2020-2025年间CAGR达30.5%。

       尽管中国的PD-1研究晚于全球，但目前登记在册的关于PD-1的临床试验记录多达60条，有12款处于批准上市+上市申请阶段。

       如此多的临床试验印证了PD-1在肿瘤应用领域的广阔前景，随着国产PD-1陆续获批上市，中国的PD-1竞争格局愈发激烈。

       2022年3月，复宏汉霖的斯鲁利单抗获批上市，至此国内已获批的PD-(L)1单抗一共有13款，其中国产PD-1单抗一共有7款。

       2018年K药和O药进入中国市场，加之国产PD-1获批，中国的PD-1/L1单抗的销售规模增速迅猛，且参与厂商越来越多。仅考虑PD-1的销售收入，2020年中国6家获批的PD-1药品销售额达107.87亿元，同比增长350%。

       国产PD-1单抗纳入医保，价格优势明显，压缩进口PD-1单抗在中国的市场份额。尽管中国PD -1/PD-L1市场增速超全球，处于发展的黄金阶段，但内卷激烈，出海也自然成为了各家药企抢占更多市场的战略选择。

       然而，出海是一条前途未卜的道路。2022年3月24日，美国FDA未能批准信达生物信迪利单抗联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状非小细胞肺癌患者一线治疗的上市申请。FDA对此给出的回复是与此前2月份召开的肿瘤药物专家委员会（简称ODAC）会议的结果一致。

       该会议中，有ODAC专家认为，信迪利单抗得Orient-11试验仅在中国进行，而不是全球多中心临床，不符合ICH E17指导原则的描述，鉴于单一国家性质，结果不适用于美国患者。

       3月下旬的回复函中，也包括一项额外临床研究的建议，FDA建议信迪利单抗联合化疗与一线转移性NSCLC的标准疗法进行以总生存期为终点、多区域的非劣效性临床试验。

       中国PD-1药企们出海的决心从来不缺。除了上述PD-1外，康方生物的派安普利单抗、百济神州的替雷利珠单抗也向美国FDA提交新药上市申请（BLA）申请。

       2021年5月，康方生物派安普利单抗向美国FDA提交BLA申请，申请适应症为：三线治疗转移性鼻咽癌。派安普利三线治疗转移性鼻咽癌已经获得了FDA授予突破性疗法认定和快速审批通道资格。

       派安普利单抗是中国首 个在FDA的RTOR（实时肿瘤审评）项目下进行BLA的PD-1药物。据悉，加入RTOR计划的药物，相较过去快速审评通道、突破性疗法或者孤儿药等方式，批准所需时间将大大缩短，是FDA药物审评最快的通道。

       2021年9月，美国FDA受理了替雷利珠单抗的BLA，用于治疗既往经系统治疗后不可切除、复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。PDUFA目标日期为2022年7月12日。

       2022年4月28日，百济神州宣布，替雷利珠单抗联合化疗用于治疗一线晚期或转移性食管鳞癌患者的全球3期临床试验RATIONALE 306达到总生存期的主要终点。

       新药研发普遍面临高风险、高投入、周期长的三大挑战，全球战略必然是高瞻远瞩，但这也意味着风险也越大，不到最后时刻，谁也说不好结果。

03

       小结

       目前，整体来看，国产PD-1产品获批适应症数量总体少于进口PD-1/PD-L1产品。海外PD-1/L1产品获批适应症种类较多，涉及到22种癌症类型，国产PD-1产品仅涉及8种癌症类型。

       国产PD-1单抗多选择从小适应症入手，例如霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、黑色素瘤；再往大适应症延伸，例如非小细胞肺癌适应症。国产PD-1单抗还有更多适应症有待“解锁”。

       国内竞争者越来越多，医保谈判下，价格战早已打响，适应症抢占加速，开展组合疗法，出海开辟新的市场等逐渐成为了PD-1企业们不约而同的选择，国内&国外市场上，谁能更胜一筹，未来才能见分晓。

       不知，君实、信达、百济神州、康方生物等哪家PD-1单抗能够率先在海外上市。当前不难看到的是，新冠疫情对新药上市获批/研发进展等影响也较大。

       作为广谱抗癌药，属于PD-1的神话还在继续，K药一直在积极向成为新一代“药王”冲刺，不知国产PD-1何时能到达自己的顶峰。