首先关于 API 工艺开发的目的，当我们有一个API研发项目的时候，就必须要知道其预期的研发目的是什么，这样我们才知道研发工作从哪里出发到哪里结束。对于原料药而言，首先是要确定目标化合物，知道要开发什么样的分子结构，然后设计合成路线、工艺优化、质量研究、中试放大和工艺验证、商业化生产。

    工艺开发阶段

       工艺开发阶段有几个方面需要注意，当项目确定下来，在第一时间应该进行一些调研，包括专利方面的评估，尽可能多的找到已经公开的相关信息，设计出多条可能的合成路线，当使用不同的合成路线的时候，需要考虑哪些路线可能会存在知识产权的侵权风险，以防在开发完成才发现，若在研究完成后才发现合成的路线已经处于专利保护中了，那就浪费了时间和资源，到头来一地鸡毛。

       当合成路线确定下来以后，需要精心对每一步进行设计并优化，根据先前积累的知识，对所有有可能的反应，有可能产生的副产物、最终收率等都要进行评估，同时涉及到后处理工艺步骤的评估，包括淬灭、纯化、过滤、干燥等。尽可能做到第一次就把它做对。利用对反应机理的理解充分理解这个反应的构成，尽可能对后来的工艺优化打好基础。

       工艺设计中要特别重视杂质的生成，杂质的生成对我们产品的质量非常重要，在研发的不同阶段分别制定出杂质控制的策略。

       最后我们要进行工艺优化，对一些关键工艺参数的确认以确保未来在不断的放大过程中保证我们的产品质量。

 工艺研究阶段

       工艺研究前期的任务：工艺路线的设计和选择，通过文献调研、不同合成路线的优化，优缺点的对比。反应条件的筛选，反应试剂、催化剂、溶剂、反应温度、反应时间、物料配比等，反应前的试验设计我们也应充分利用好，并进行实验后的数据分析。再有就是工艺开发过程中的杂质研究，杂质研究在工艺路线基本确定后就应立即开始。要研究反应中的副产物是什么，副产物产量有多少都应了解。

       工艺研究的后处理阶段，当工艺路线已经确定下来以后，反应条件已经确定下来了就要考虑怎么将产品从一个混合物中分离出来，这时候分离方式会有很多种，如蒸馏、结晶、过滤、洗涤等，要从中选择最适合的后处理方式。后处理方式确定下来以后，要对工艺安全和废物的处理充分的研究，像危险性研究、三废的处理方案，三废的处理有如果掌握的不好也会占用很多的资源，最终这些都会摊在研发成本和后期的生产成本上面，目前三废处理的代价越来越高了。所以也需要考虑尽可能把三废处理在实验过程中控制好。

  工艺转移阶段

       工艺转移阶段，项目再前推进就是工艺转移，在临床前基本上所有的反应都是在实验室中进行的，当要进行I期临床研究时，产品就要在商业化生产条件下生产。这时候就牵扯到工艺转移，工艺转移必须能考察未来要进行转移的设备之间的匹配性，未来假如能够商业化生产的话，要考虑提前进行工艺验证，防止工艺转移后发生产品质量的问题。

       图片来源于作者

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其他注意点

       在这里有几点需要注意的地方，DOE及平行反应，尽可能的在开发过程中采用DOE及平等反应，这样可以在短时间内得到最优的反应条件，同时当反应条件基本确定下来以后，一定要进行破坏性试验，以确定工艺的边界，反应条件在什么时候会出问题，这个可以避免在未来的生产过程中，产品质量在什么条件下会出问题，另外还要进行强化试验，通过强化试验，特别是针对杂质的控制所考虑，因为有些杂质可能很少，如果不通过强化试验就不大可能知道到底什么样的条件能够把它除掉。以上三个方法对于开发出一个优良的合成路线是非常有益的。

       工艺参数的确认，每一步骤都有许多工艺参数，要确认我们的工艺参数，这日后生产提供可操作的空间，保证产品的质量，识别可能影响API关键质量特性的工艺参数，识别关键和潜在的工艺参数，这样可以把有限的时间和资源投入到最需要发挥的地方，找到失败的边际，避免在放大时出现产品质量不合格。

       还要一个就是找出工艺暂停点，在商业化生产过程中，有可能会出现设备故障、停电、检修等情况，因些我们需要知道工艺在什么点可以暂停，这样不至于整批报废，所以要知道中间体在那一步停下来是稳定的，所以必需要知道影响工艺物料暂存的因素有那些，如在反应器、离心机或干燥器中暂存，避免出现不合格的现象。

       工艺研究的数据积累，在工艺研究过程中会积累很多的数据，数据为工艺开发、质量研究和中试及商业化生产提拱数据支持。试验都是有目的的，及时的分析试验数据可以找到最 佳的方向，不至于走错方向，这时候可以用到很多的分析工具，尽可选择统计学方法，像JMPMINITAB等，统计分析工具利的好可以节省大量的时间和资源，数据分析应惯穿于研发的整个过程。

       理想的 合成路线 应该是经济合理的，经济性的产品是非常重要的一个竟争力，合成路线应简单，合成步骤少，原材料易得，稳定性好，中间体容易分离并稳定，操作简单，经分离纯化后易达到药用标准，收率高、成本低、经济效益最大化。

       绿色、安全的工艺，包括没有用到高危的工艺，尽可能避免遗传性和基因毒 性杂质的生成，对生产设备不苛刻。三废少且易于治理。我们的研发如果能做到这两个方面，我们所开发的工艺就是有一定的竟争力的。