近日，赛诺菲宣布终止与美股Biotech公司Revolution的合作，双方计划在2023年上半年，交接一款 SHP2 抑制剂--RMC-4630的开发和商业合作权利。合作终止后，Revolution将重新获得赛诺菲之前根据协议获得的RMC-4630所有全球权利。

       SHP2曾是大药企们押注的明星靶点，如今却惨遭赛诺菲"退货"，这背后有什么原因？SHP2还"香"吗？

 潜力广谱抗癌靶点——SHP2

       SHP2是一个由593个氨基酸组成的经典非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，它包含两个Src同源2结构域（N-SH2和C-SH2）和一个PTP（蛋白质酪氨酸磷酸酶）催化域，是PTP家族中唯一一个原癌基因。SHP2在大多数组织中广泛表达，并在各种细胞信号事件中起调节作用，对于促有丝分裂、代谢控制、转录调节、细胞迁移等多种细胞功能非常重要。

       另外，SHP2是多条激活RAS信号通路的共有节点，激活RAS对癌细胞的生长和存活都非常重要。SHP2的过度活化，可以刺激多条信号通路，比如RAS-MAPK、Akt、STAT5等的活化，从而促进肿瘤的发生和发展。因此抑制SHP可在抑制癌细胞生长的同时，解除免疫细胞的免疫抑制，增强抗肿瘤免疫活性。SHP2有潜力成为广谱抗癌药物靶点。

    诚意满满的加入，后续为何中途退出？

       RMC-4630是由Revolution公司研发的一款SHP2抑制剂。2018年，赛诺菲与Revolution公司签署了独家全球合作协议。协议规定，Revolution负责早期研究和临床开发，赛诺菲负责后期开发活动。并在一定的限制下，赛诺菲有权获得其他市场在销售中从高个位数到百分之十几的百分比的分层特许权使用费。双方交易中心，包括5000万美元的预付款在内，赛诺菲最后以总付款可能高达5亿美元的金额，参与了Revolution的SHP2计划。可以看出，赛诺菲在这笔交易中，是很有诚意的。

       这主要是因为RMC-4630优秀的临床前数据。临床前研究显示，RMC-4630对SHP2依赖型RAS信号突变有抑制作用，例如KRAS G12C、KRAS扩增等。而在该药临床前期数据中，40例KRAS突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疾病控制率（DCR）达58%，其中KRAS G12C突变患者的DCR达75%。首次人体I期研究表明，RMC-4630在具有 KRASG12C、KRASG12D、NF1功能丧失和BRAF 3类突变的癌症患者中表现出抗肿瘤活性。

       基于这些发现，研发人员开启了包括RMC-4630与KRASG12C抑制剂Lumakras、MEK抑制剂cobimetinib的靶向治疗组合研究。但是并未呈现出预想的1+1＞2的效果。

       7月14日，世界肺癌大会（WCLC）官网公布了RMC-4630联合Lumakras，治疗非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）及其他多种类型肿瘤患者的临床试验Ib期结果。

       在21例携带KRAS G12C突变的患者中（NSCLC 11例，CRC 6例，其他肿瘤4例）患者接受每天一次Lumakras（960 mg）治疗，每7天的第1、2天或第1、4天接受剂量为100、140或200 mg的RMC-4630治疗。结果显示，联合疗法的效果并未较Lumakras单药展现出优越性。

       在RMC-4630联合cobimetinib的临床试验中，同样未达到理想效果。Revolution也因此在2021年二季报中宣布终止RMC-4630联合cobimetinib的临床试验。

       不难猜测，临床研究结果的不理想，或是造成赛诺菲"退货"的主要原因。那么，其他厂家态度如何呢？

    国内仍在火热布局

       作为一个明星靶点，除了赛诺菲外，诺华、阿斯利康、BMS等巨头均在这一领域有所布局。

       2016年，诺华公司报道了第一款SHP2变构抑制剂SHP099，其以一种全新的变构抑制机制使SHP2蛋白稳定于自抑制构象。它通过与SHP2变构口袋相互作用来稳定或抑制酶构象的变化，使活性中心不能与底物结合而发挥功能。相比于催化位点抑制剂，变构抑制剂不仅具有良好的SHP2抑制活性，且选择性高。后来，在SHP099基础上，诺华优化得到了TNO155，成为首 款进入临床开发的SHP2变构抑制剂。尽管作为FIC的TNO155在单药I期临床结果中折戟，但这并没有影响其他药企的研发热情。今年BMS甚至以最高8.25亿美元的价格，与BridgeBio Pharma达成合作，双方共同开发SHP2抑制剂BBP-398。

       国内也是如此。目前加科思药业、奕拓医药、诺诚健华、圣和药业等多家公司开发的SHP2抑制剂已处于临床试验阶段。

       其中，加科思药业拥有两款在研SHP2靶向小分子抑制剂，分别为JAB-3068和JAB-3312。它们可以同时与SHP2的三个结构域相互作用，将其锁定在封闭的非活性构象中，具备对SHP2的高效选择性。目前，JAB-3068和JAB-3312已进入临床II 期阶段，适应症为晚期实体瘤。

       奕拓医药的创新小分子抗肿瘤药SHP2变构抑制剂ET0038于2021年5月获得FDA新药临床试验许可。同年7月，ET0038在中国获得两项临床试验默示许可，拟开发用于治疗MAPK信号通路异常的晚期实体瘤。目前，这款在研药物在中国和美国均已迈入临床开发。拟开发治疗多种实体瘤，可用作单药疗法及/或和其他抗肿瘤药的联合疗法，旨在为肺癌、头颈癌及消化道肿瘤等实体瘤提供新的临床治疗方法。

       国内处于临床阶段的SHP2靶向药物研发企业（根据公开资料整理）

       由于 SHP2 作用机制复杂且历史尚短，研究积累有限。因此，SHP2靶向药物研发仍处于早期阶段，全球SHP2抑制剂领域尚无产品上市，进入临床阶段开发的品种也屈指可数。未来谁将率先突围，我们拭目以待。

 参考来源：

       1. The SHP2 Inhibitor RMC-4630 in Patients with KRAS-mutant Non-Small Cell Lung Cancer:Preliminary Evaluation of a First-in-man Phase 1 Clinical Trial.

       2. Falchook G, Li B T, Marrone K A, et al. OA03. 03 Sotorasib in Combination with RMC-4630, a SHP2 Inhibitor, in KRAS p. G12C-Mutated NSCLC and Other Solid Tumors[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2022, 17(9): S8.

       3. Burris III H A, Ulahannan S V, Haura E B, et al. The bi-steric mTORC1-selective inhibitor RMC-5552 in tumors with activation of mTOR signaling: Preclinical activity in combination with RAS (ON) inhibitors in RAS-addicted tumors, and initial clinical findings from a single agent phase 1/1b study[J]. 2022.