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银河娱乐网站网址大全 资讯 11:2!罗氏CD79b ADC通过大考,一线治疗DLBCL适应症曙光已现
11:2!罗氏CD79b ADC通过大考,一线治疗DLBCL适应症曙光已现
作者:微茫 来源:药渡Daily
2023-03-13
3月9日,FDA肿瘤药物咨询委员会专家组最终以11:2的比例,支持维泊妥珠单抗联合R-CHP方案在既往未经治疗的DLBCL患者中具有理想的获益—风险比,FDA预计将在2023年4月2日之前对维泊妥珠单抗的sBLA做出正式裁决。

       3月9日,FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC)对罗氏公司的维泊妥珠单抗(Polatuzumab Vedotin,商品名:Polivy),能否作为既往未经治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的一线治疗进行评估,经过5小时的讨论,专家组最终以11:2的比例,支持维泊妥珠单抗联合R-CHP方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松)在既往未经治疗的DLBCL患者中具有理想的获益—风险比,FDA预计将在2023年4月2日之前对维泊妥珠单抗的sBLA做出正式裁决。

       下面我们从头来了解一下维泊妥珠单抗的故事。

淋巴瘤经典治疗方案R-CHOP

       淋巴瘤作为常见的恶性肿瘤之一,目前在中国的发病率约为6.68/10万,每年大约有10万名新发淋巴瘤患者,其中非霍奇金淋巴瘤(NHL)约占70%。在NHL中,DLBCL是最常见的侵袭性恶性淋巴瘤,预后较差。

       作为精准治疗药物的开拓者,靶向CD20的利妥昔单抗(Rituximab),为DLBCL的治疗带来了革命性的改变。利妥昔单抗由罗氏研发,是一种采用基因工程技术合成的人鼠嵌合单克隆抗体,能与B细胞表面特异性跨膜蛋白CD20结合,通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用、补体依赖的细胞毒作用及细胞凋亡途径杀伤CD20阳性的B细胞。作为第一代抗CD20单抗,利妥昔单抗于1997年首先在美国获批,之后在欧盟(1998年)、日本(1998年)和中国(2000年)相继上市。

       多年来,由利妥昔单抗联合四种化疗药物组成的R-CHOP方案(利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)是DLBCL的一线标准治疗,能使50-60%的患者实现临床治愈。在国内外权威指南中,均推荐R-CHOP作为DLBCL一线治疗的首选方案。20多年来,以利妥昔单抗为基石的R-CHOP方案一直是治疗DLBCL的金标准。

       不过,对于50-60%的治愈率,仍存在未满足的临床需求。首先,有10-15%的DLBCL患者属于R-CHOP方案难治性,这类患者预后不理想,中位总生存期(mOS)仅有6.3个月。另有20-30%的患者易复发,这类患者的mOS仅有14.6个月。

面对初治耐药、难治或复发患者,临床上需要研发更精准、高效的治疗药物。

维泊妥珠单抗,超越R-CHOP

       20多年来,研究者们一直没有中断对DLBCL的研究,直到维泊妥珠单抗的成功,才改变了DLBCL的治疗标准。

       维泊妥珠单抗是首 款B细胞抗原受体(BCR)复合物相关蛋白β链(CD79b)靶向抗体偶联物(ADC),于2019年6月10日获FDA批准上市,用于治疗先前至少接受过两次治疗的复发难治性(r/r)DLBCL成人患者。

       BCR位于B细胞膜表面,在识别抗原后快速启动免疫活化,寡聚形成信号转导微簇体,聚集在抗原刺激极性界面,形成免疫突触,构成免疫活化连续性触发平台,负责跨膜信号转导以及抗原攫取。若BCR信号传导发生异常,将可能导致B细胞相关疾病,如B细胞恶性肿瘤,免疫缺陷和自身免疫性疾病等。

       CD79是BCR的组成部分,由CD79a(也称为Igα)和CD79b(也称为Igβ)两条肽链组成。其中CD79b在超过90%的B细胞淋巴瘤中异常表达,与抗体结合后被迅速内吞并递送至溶酶体内。因此,CD79b成为靶向递送细胞毒 性剂的潜在靶点,在DLBCL和滤泡性淋巴瘤等领域的药物开发中具有重要意义。同时,临床前研究也证明了以CD79b作为结合位点,比靶向CD79a更加高效,因此CD79b成为发挥ADC作用机制的理想靶标。

       维泊妥珠单抗作为一种靶向CD79b的创新型ADC药物,由抗CD79b单克隆抗体polatuzumab、细胞毒 性成分monomethyl auristatin(MMAE)和可切割连接子组成。其作用机制为polatuzumab与CD79b靶点结合,内化后连接子被溶酶体蛋白酶裂解,释放的MMAE与微管蛋白结合,进而破坏微管结构、抑制细胞分裂、诱导细胞凋亡,杀死肿瘤细胞,值得一提的是,polatuzumab在B细胞内吞降解后,释放的MMAE效力是治疗霍奇金淋巴瘤的抗有丝分裂药物长春花碱的200倍。

       维泊妥珠单抗作用机制

维泊妥珠单抗作用机制

       维泊妥珠单抗一线治疗DLBCL的申请主要基于一项III期POLARIX临床试验。这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究,研究共纳入879例既往未经治疗的DLBCL患者,其中有160例亚洲患者,按照1:1的比例随机分为维泊妥珠单抗联合R-CHP组(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松)或R-CHOP组。

       中位随访28.2个月,结果显示,与R-CHOP组相比,维泊妥珠单抗联合R-CHP组的2年PFS率显著提高(76.7%vs70.2%),疾病进展或死亡风险降低27%(HR=0.73,P=0.02)。

       次要终点方面,与R-CHOP组相比,维泊妥珠单抗联合R-CHP组的2年无事件生存(EFS)率显著提高(75.6%vs69.4%,HR=0.75,P=0.02),但2年总生存(OS)率(88.7%vs88.6%,HR=0.94,P=0.75)未有显著差异,研究者对此分析认为,需要更长的随访时间。

       此次ODAC会议上,进一步延长了随访时间,中位随访时间39.7个月,结果显示,维泊妥珠单抗联合R-CHP组显示出持久的PFS获益(HR=0.76),OS(HR=0.94,P=0.73)目前仍未成熟。

       安全性方面,结果与之前的试验一致,维泊妥珠单抗联合R-CHP组与R-CHOP组的安全性类似。此外,POLARIX研究也对以中国人群为主的亚洲组数据进行了分析,结果显示,PFS获益及其他关键疗效结果与全球研究结果一致(2年PFS率66.5%vs74.2%),降低疾病进展、复发或死亡的相对风险达36%,且安全性特征相当。

       2023年1月13日,维泊妥珠单抗的两项适应症获得中国药监局批准,获批适应症为:(1)联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松,适用于治疗既往未经治疗的DLBCL成人患者;(2)联合苯达莫司汀和利妥昔单抗,用于不适合接受造血干细胞移植的复发或难治性DLBCL成人患者。

       目前,维泊妥珠单抗已在全球60多个国家或地区获批上市,其销售额也在逐步放量,2022年全球销售额达到4.58亿美金,同比增长70%,CD79b成为罗氏继CD20后又一在DLBCL方面的成功靶点。

国内药企布局情况

       维泊妥珠单抗的研发成功也吸引了国内药企的布局,新港生物/东曜药业联合开发的CD79b ADC新药NBT508,恒瑞制药研发的SHR-A1912已经进入临床阶段,两者均处于临床I期,华东医药与Provention Bio合作开发了CD32b/CD79b双抗疗法PRV-3279,信达生物开发了CD3/CD79b双抗免疫疗法。

       其中新港生物的NBT508系利用公司特有的定点偶联技术开发,于2021年7月启动I期临床研究。研究计划入组39例NHL患者,NBT508的爬坡剂量范围为0.1mg/kg至2.4mg/kg,共设置6个剂量组,每3周给药一次。

       恒瑞的SHR-A1912于2021年11月启动I期临床试验,以评估SHR-A1912在B细胞淋巴瘤患者中的安全性和耐受性。

       华东医药与Provention Bio合作开发的PRV-3279作为一种靶向B细胞表面蛋白CD32b和CD79b的人源化双抗,能阻断系统性红斑狼疮和其他B细胞介导的自身免疫性疾病进展。目前,PRV-3279正处于临床II期研究阶段,适应症为系统性红斑狼疮的治疗。

       维泊妥珠单抗的上市,曾被誉为20年来治疗r/r DLBCL的一个重大突破。如今,虽未得到FDA的正式裁决,但是通过ODAC的大考,意味着维泊妥珠单抗一线治疗DLBCL的曙光已现。相信随着对CD79b研究的不断深入,未来将会有更多创新药物,带来广阔的应用前景和市场空间。

参考来源

       https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/march-9-2023-meeting-oncologic-drugs-advisory-committee-meeting-announcement-03092023.

       Burger J A, Wiestner A. Targeting B cell receptor signalling in cancer: preclinical and clinical advances[J]. Nat Rev Cancer, 2018, 18(3): 148- 167.

       Smith M R. Rituximab (monoclonal anti-CD20 antibody): mechanisms of action and resistance[J]. Oncogene, 2003, 22(47): 7359-7368.

       《国内首家:东曜药业/新港生物CD79b ADC启动临床》,Armstrong生物药资讯,2021-09-09.

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