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银河娱乐网页版网页版 百亿红海如何突围?关于PD-(L)1后时代的猜想

作者:洛洛长风 来源:药渡Daily
2023-06-27
在中国,自2018年O药和K药相继获批以来,截至2023年5月,已有15款PD-(L)1类产品获批上市。除了BMS、默沙东、阿斯利康、罗氏等头部外资药企群雄逐鹿外,国内创新药企包括信达生物、百济神州、君实生物、康方生物、恒瑞医药等均有PD-(L)1产品参与到市场角逐中,市场竞争环境激烈。在内卷严重的PD-(L)1免疫抗肿瘤创新药市场中,国内药企又应如何突围?PD-(L)1市场是否还值得我们关注?还有哪些机会给到后入局者?

       肿瘤免疫治疗已成为抗肿瘤治疗的核心手段之一。近年来,肿瘤免疫检查点抑制剂,包括PD-(L)1抑制剂,CTLA-4抑制剂,LAG-3抑制剂等,其临床作用已在诸多癌种中得到验证。其中,得益于适应症广泛与治疗效果优异,PD-(L)1抑制剂全球销量亮眼,明星产品纳武利尤单抗(”O药“)和帕博利珠单抗(”K药“)2022年分别实现营收82.5亿美元和209.4亿美元。

       在中国,自2018年O药和K药相继获批以来,截至2023年5月,已有15款PD-(L)1类产品获批上市。除了BMS、默沙东、阿斯利康、罗氏等头部外资药企群雄逐鹿外,国内创新药企包括信达生物、百济神州、君实生物、康方生物、恒瑞医药等均有PD-(L)1产品参与到市场角逐中,市场竞争环境激烈。

       在内卷严重的PD-(L)1免疫抗肿瘤创新药市场中,国内药企又应如何突围?PD-(L)1市场是否还值得我们关注?还有哪些机会给到后入局者?

       表 1 中国市场PD-(L)1获批情况图片资料来源:药渡数据,作者整理

差异化定位至关重要

       避免同质化产品

       鉴于PD-(L)1单抗近年来的“疯狂”,无论是美国FDA还是中国药监局,都选择放缓PD-(L)1单抗药物的上市审批和扩展适应症审批的节奏。

       例如,2021年,由于在确证性实验中并没有显著优势,FDA肿瘤药物咨询委员会分别以8:0和4:5的票数支持了帕博利珠单抗晚期肝癌2L用药,否决了纳武利尤单抗晚期肝癌2L用药;近期,中国药监局拒绝了嘉和生物的杰诺单抗注射液上市申请。整体来看,监管机构对遏制me too产品野蛮发展的基调已基本确定。

       PD-(L)1审批节奏放缓,或许是研发“内卷”严重的必然结果,在此背景下,对于药企来说,进行差异化布局尤为重要。

       所谓“差异化”,一方面是指适应症的差异化布局:

       就国内已上市的15款PD-(L)1产品来说,涉及16个肿瘤适应症,就各肿瘤领域看,非小细胞肺癌是目前免疫类药物最主要的竞争市场,实际临床在用的品牌数量多达11个,相对的,胃食管结合部腺癌、头颈鳞状细胞癌等适应症,布局的企业较少。

图 1 不同适应症获批药品数量情况

不同适应症获批药品数量情况

资料来源:药渡数据,作者整理

       根据中国医学杂志披露的数据,2022年中国新增癌症患者中,位居前十大类的癌症分别为肺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、胸腺癌、食管癌、甲状腺癌、胰 腺癌、前列腺癌、子宫颈癌。这其中,国内PD-(L)1药物在肺癌、食管癌布局泛滥,胃癌、肝癌、结直肠癌也有少量玩家布局,子宫颈癌、胰 腺癌等领域依然是一片蓝海。

       图 2 中国癌症新增患者占比数

中国癌症新增患者占比数

资料来源:公开资料

       “差异化”的另一方面,是指能够为患者提供个性化医疗。

       随着分子生物学研究的不断深入,肿瘤的治疗从基于肿瘤类型和组织学进入到分子时代,疾病驱动基因的发现为靶向治疗奠定了基础。基因的改变能够驱动肿瘤的发生,同时也驱动治疗方案的变迁:针对某种特异性的基因突变的新药研发,或是基于共同生物标志物(而非肿瘤起源的体内位置)的不限癌种药物也就孕育而生了。

目前,国内已有3款基于MSI-H/dMMR(微卫星不稳定或错配修复基因功能缺陷)生物标志物获批的PD-(L)1产品 (分别是恩沃利单抗、斯鲁利单抗、普特利单抗),这对于肿瘤治疗理念、监管策略都具有划时代的意义,在免疫治疗时代,基于生物标志物筛选获益人群,为合适的患者提供个性化疗法已成为趋势之一。

       头部跨国药企也正围绕精准医疗进行布局。以罗氏为例,罗氏将患者的基因组数据和真实世界数据结合,形成临床基因组数据库,有助于理解快速进展疾病的基因组特征、肿瘤分子分型、耐药性机制、改善预后分类器、肿瘤下游机制分析。运用AI建立数据模型,改善对患者疾病进展的预测,为患者提供个性化治疗。

       图 3 罗氏RWD+基因组数据库

罗氏RWD+基因组数据库

       资料来源:Digital technology and advanced analytics in Roche,2020

PD-1的一体两面

       自身免疫或成为下一个潜力市场

       当PD-(L)1抑制剂抗体药物围绕抗肿瘤领域开展激烈市场竞争时,礼来、默沙东等头部跨国药企正试图寻找PD-1的另一面——研发用于自身免疫治疗的PD-1激动剂。

       相关研究表明,PD-1通路在抗肿瘤和诱发自身免疫疾病方面具有“双刃剑”作用。靶向阻断检查点分子PD-1可以激活肿瘤特异性T细胞以消灭肿瘤,而靶向增强PD-1有望抑制自体活性T细胞并缓解自身免疫性疾病。

       目前,礼来的PD-1激动剂LY3462817(Peresolimab)研究进展最快,它是一种人源化免疫球蛋白(IgG)单克隆抗体,可与人类PD-1结合并作为其激动剂,抑制淋巴细胞的激活和扩增。Peresolimab与PD-1结合刺激生理免疫抑制通路,从而恢复免疫调节,有望成为一种治疗自身免疫性疾病或自身炎症性疾病的创新疗法。

       图 4 PD-1激动剂Peresolimab注射液作用机制

       资料来源:2021 Investment Community Meeting

       近期,礼来Peresolimab治疗类风湿性关节炎的2期临床到达主要终点:第12周时,Peresolimab 700mg组患者的疾病活动指数相对基线变化显著大于安慰剂组。

       图 5 Peresolimab治疗效果

Peresolimab治疗效果

       资料来源:NEJM

       除了礼来,另有3款PD-1激动剂处于临床研究阶段,包括AnaptysBio的Rosnilimab、强生制药的JNJ-67484703、百时美施贵宝的CC-90006。

       表 2 针对自身免疫性疾病开发的PD-1抗体

针对自身免疫性疾病开发的PD-1抗体

       资料来源:药渡数据,作者整理

       另辟蹊径的“出海”之路

       瞄准海湾国家?

       在国内多款PD-(L)1同类产品夹击的情况下,出海寻求新的市场空间是药企迫切需要的破局探索。

       作为全球最大的创新药市场,美国向来是中国药企出海的首选。然而,近年来美国FDA对中国me-too类产品的审批态度审慎。例如,此前FDA以对实验数据质量和人群多样性存在担忧为由,拒绝信迪利单抗和特瑞普单抗的上市申请;替雷利珠单抗关于非小细胞肺癌的美国上市申请被取消,其慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的上市申请被延迟。

       PD-(L)1产品出海美国难度加大,然而,PD-(L)1的国际化布局步伐并没有因此停下。

       去年,君实生物宣布与Hikma公司签署商业化协议,君实生物将授予Hikma公司特瑞普利单抗注射液在约旦、沙特阿拉伯、阿联酋、卡塔尔、摩洛哥、埃及等中东和北非地区共20个国家开发和商业化的独占许可。

       国际化是创新药商业成功的必要策略之一,但在美国之外,还需要关注其他海外市场。

       根据安永《2022中国生物科技行业观察》报告,海湾国家拥有庞大的人口规模(5.4亿人)且人口增速较快,受宗教和饮食习惯等限制,肺、胃、肝以及血液系统相关的肿瘤呈现高患病率,同时,从患者可及性、研究能力和政策支持等方面来看,海湾国家尤其是沙特将会成为具有发展潜力的蓝海市场。

       综上所述,PD-(L)1市场竞争已进入白热化阶段,在该背景下,药企需要瞄准PD-(L)1疗法未能满足的患者群体的需求,关注空白领域,同时,将生物标志物纳入PD-(L)1疗法的研究中,精准性在疗法开发过程中变得至关重要。另外,关注PD-1在其他疾病领域的研发进展和探索新兴市场的治疗需求,也是助力企业突围的潜在可行策略。

 参考资料

       国家药监局,FDA官网,药物临床试验登记与信息公示平台,ClinicalTrials.gov

       《要变天了,首 款国产PD-1被拒绝》,瞪羚社,2023年月

       Digital technology and advanced analytics in Roche,2020

       2021 Investment Community Meeting,Eli Lilly,2021

       Tuttle J, Drescher E, Simón-Campos JA, Emery P, Greenwald M, Kivitz A, Rha H, Yachi P, Kiley C, Nirula A. A Phase 2 Trial of Peresolimab for Adults with Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med. 2023 May 18;388(20):1853-1862. doi: 10.1056/NEJMoa2209856. PMID: 37195941

       安永:《2022中国生物科技行业观察》,2022年11月

       BCG咨询:《2022中国医药创新系列(一):逆风前行》,2022年11月

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