近日，默沙东PD-1抑制剂 帕博利珠单抗 （商品名：可瑞达®）已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）成人晚期实体瘤患者，其中包括既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后疾病进展的结直肠癌患者，及既往治疗后疾病进展且无满意替代治疗方案的其他实体瘤。此次获批标志着帕博利珠单抗在中国境内迎来首 个基于特定生物标志物状态而不基于肿瘤类型的适应证。早在2021年，帕博利珠单抗已在中国境内获批用于MSI-H/dMMR型结直肠癌一线治疗，如今则将范围进一步扩大到更为广泛的MSI-H/dMMR型晚期实体瘤患者群体。这也是K药在中国获批的第11个适应症。

       此次新适应证的获批是基于全球II期临床试验KEYNOTE-158和KEYNOTE-164的数据。

       KEYNOTE-158是一项单臂、II期篮子研究，2022 ESMO年会上更新的数据显示，中位随访时间53.7个月，在373名接受帕博利珠单抗单药治疗的MSI-H/dMMR非结直肠癌患者（既往接受过治疗，队列A-K）中，总体ORR为34%（29.0%-38.8%）；中位PFS为4.0个月（2.4-4.3）；所有队列的中位DOR为63.2个月；3年OS率为39%；3年PFS率为25%。

       KEYNOTE-164是一项全球性、Ⅱ期、开放标签、非随机、多中心研究，旨在探索帕博利珠单抗在既往经治的晚期或转移性微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）晚期结直肠癌（CRC）患者中的疗效与安全性。研究包含A和B两个队列。队列A人群至少接受两种标准治疗（氟嘧啶类、奥沙利铂、伊立替康）的人群为队列A；队列B人群至少接受一种全身治疗（氟嘧啶类+奥沙利铂或氟嘧啶类+伊立替康±抗血管内皮 生长因子/表皮生长因子调节剂）。5年随访数据显示，队列A和队列B的ORR分别为32.8%（21.3%-46.0%）和34.9%（23.3%-48.0%）；中位PFS分别为2.3（2.1-8.1）个月和4.1（2.1-18.9）个月；中位OS分别为31.4（21.4-58.0）个月和47.0（19.2-NR）个月；两个队列均未达到中位DOR（NR）。

       就在6个月前，帕博利珠单抗已获美国FDA完全批准，用于经FDA批准的检测方法确定的不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤成人和儿童患者。

 关于MSI-H/dMMR及其PD-1/PD-L1抑制剂国内竞争格局

       微卫星(microsatellite, MS)是指细胞基因组中以少数几个核苷酸(多为1~6个)为单位串联重复的 DNA 序列，又称短串联重复（short tandem repeat，STR)。

       DNA错配修复(mismatch repair,MMR) 功能出现异常时，微卫星出现的复制错误得不到纠正并不断累积，使得微卫星序列长度或碱基组成发生改变，称为微卫星不稳定性（microsatellite instability,MSI），同时导致基因组呈现高突变表型。MSI现象于1993年在结直肠癌中被首次发现在。MSI根据程度可以被分成３类：微卫星高度不稳定性（ＭSI high，MSI-H）、微卫星低度不稳定性(MSI-low, MSI-L)、微卫星稳定(microsatellite stability, MSS)。

       MSI-H/dMMR作为能够精准预测晚期实体瘤免疫治疗疗效的生物标志物，在实体瘤患者的占比约为5%-15%。不过，MSI-H/dMMR在不同瘤种中占比的差异较大，其中在结直肠癌、胃癌和子宫内膜癌的发生率较高，还存在于乳腺癌、肝癌、胆管癌、胰 腺癌等多种实体瘤。

       图片来源：参考来源1、2

       MSI-H/dMMR肿瘤对免疫检查点抑制剂响应程度更高。MSI-H型肿瘤中编码区的微卫星不稳定产生大量的移码突变，移码突变会造成阅读框的变化，导致下游一系列的密码子改变，进而造成移码肽（FSP）的产生。这些移码肽属于新抗原（neoantigen），新抗原可被T细胞表面的TCR识别，使得肿瘤细胞获得较高的免疫原性，对PD1等肿瘤免疫检查点抑制更加敏感。

       临床研究证实，MSI-H/错配修复缺陷（dMMR）可有效预测晚期实体瘤患者是否从免疫检查点抑制剂治疗中受益，且与具体癌种无关。基于此，2017年美国食品药品监督管理局（FDA）批准帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR晚期或转移性实体瘤患者的治疗，这是FDA历史上首次批准不限肿瘤来源、肿瘤组织学类型的药物适应证。自此，MSI-H/dMMR也正式步入临床，成为PD-1/PD-L1抗体疗效预测较为成功的泛瘤种标志物。

       据统计，国内一些常见癌种中每年新发MSI-H的实体瘤患者数量约为31.2万人，与每年新发乳腺癌病例数相当，以患者总数及药物治疗MSI-H肿瘤患者比例等计算，预计2030年，MSI-H/dMMR实体瘤潜在用药人数预计可以达到18.7万人。

       除 帕博利珠单抗 外，目前国内还有4款免疫检查点抑制剂获批了MSI-H/dMMR实体瘤适应症，分别是先声药业的恩沃利单抗、百济神州的替雷利珠单抗、复宏汉霖的斯鲁利单抗和乐普生物的普特立单抗。

     参考来源

       1. Lorenzi M, et al. Journal of Oncology, 2020,2020(22):1-17.

       2. Haraldsdottir S . JCOPrecision Oncology, 2017(1):1-4.

       3. Le, D. T., J. N. Uram (2015). PD-1 Blockade inTumors with Mismatch-Repair Deficiency. New England Journal of Medicine372(26): 2509-2520.

       4. Ronald J Hause, Colin C Pritchard, Jay Shendure,et al. Classification and characterization of microsatellite instability across18 cancer types[J]. Nat Med, 2016, 22: 1342-1350.

       5. Michele M, et al. ESMO 2022. POSTER 113P.

       6. Le DT, et al. Eur J Cancer. 2023 Jun;186:185-195.