在注射剂中有个非常独特的重要指标，就是可见异物和不溶性颗粒，这不同于无菌和内毒素，是个物理问题。异物往往直接视为污染，而不溶性颗粒则有可能是组分制备工艺有问题，导致该溶解的没有溶解。

       10月25日，FDA就因为可能存在颗粒物，直接把三种药共11个批次发起 召回 。

       图源 FDA

       三种药，分别是8.4％碳酸氢钠注射液、咪达 唑仑氯化钠注射液和半胱氨酸盐酸盐注射液。都是在保留的样品中留样检时发现硅颗粒。

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       一般来说，同一个问题往往是同一个原因造成，也就是系统性的误差。这三种药确实都是注射剂，但又不是同一种规格的瓶子，毕竟装量不同，分别是50毫升、100毫升和10毫升，肯定是三种瓶子。

       从其中的碳酸氢钠注射液来看，有效期到期时间分别是今年11月份，和2024年8月、9月、11月、12月。也就是说，生产日期并非同一个时间段， 有非常宽的生产周期，要说是偶发事件，已经不太可能了。

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       同一类型药物的偶发性问题，只能是单批次的，一旦批次很多，比如你三十个批次，那大概率是同一个因素导致。三种药11个批次，指向性又是什么？

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       我们知道注射液的瓶子，无论是中硼硅玻璃还是高硼硅玻璃，或者是钠钙玻璃等等，都有121摄氏度颗粒耐水性、内表面耐水性、内应力要求，甚至前两个还有耐酸性、耐碱性指标， 怕的就是有后期的破损，避免导致颗粒物或者异物指标不合格。

       这些瓶子会在灌装前有清洗流程，我们以前公司是瓶子口朝下，竖立在一个针孔管上，高压冲洗。此后就是灭菌，和以往认知里的121摄氏度湿热灭菌不同，这里是高温干烤。这里是考虑了内毒素的影响，121摄氏度能杀菌，哪怕是废弃物销毁，一般也是30分钟就搞定了，但持续1个小时也无法破坏内毒素。虽然强酸强碱能破坏掉内毒素，但又容易引进杂质。毕竟连洗瓶子都是用的注射用水，为的就是不引入其他物质。所以往往用250摄氏度或者其他温度干烤是常见灭菌方式，同期破坏内毒素。

       在清洗过程中，瓶子内表面的颗粒物会被去掉，这里是降低颗粒物的操作。如果这里出现了问题，比如水压不够，或者水质有问题，那就会有颗粒物存在。所以在瓶子干烤完，还没灌装前，会有取样对瓶子进行检测无菌、内毒素、颗粒等项目。在爆出的问题里，没有提内毒素和无菌不合格。所以肯定是有做过干烤和事后的检测。

       鉴于玻璃瓶的材质因素，会有颗粒残留在表面，所以大概率也是做过清洗，毕竟没有人会冒险。那就把问题推向了另一个方向， 要么是保存期间发生了自身药品与瓶子反应破坏，要么是清洗过程不合格和后面的检测不具有代表性。

       再看有效期，最近的是11月到期，最晚的是明年12月。而且是多种类型药物，也就是说，不论有没有这一年的保存期，现在已经显现出来问题， 所以不会是药品缓慢反应导致 。抛开药品溶液因素，只能是瓶子的问题。

       如果是清洗不到位，那最终可以通过工艺验证来确定优化流程。 如果是瓶子本身有问题，那会有更大的影响。 要知道多数瓶子，是通用的，你家用这个，我家也用这款，玻璃瓶公司数量并不多。这样一来，瓶子更具有流通性和普遍适用性，当这里11个批次出了问题，其他同样用这个瓶子的药企，就得担忧了。最好是有制瓶企业向其他企业反馈，"瓶子可能有问题，速速自查。"毕竟兵熊熊一个，将熊熊一窝，药企工艺不行，是一家药企的事， 玻璃瓶 或者塞不行，那则是多家下游药企的事。