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热门推荐: 靶点 Immunocore PRAME TCR
作者:江湖之远 来源:银河娱乐网站网址大全
2024-03-01
近日, Immunocore宣布与百时美施贵宝 达成临床试验合作和供应协议。

       近日, Immunocore宣布与百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)达成临床试验合作和供应协议,两者将共同研究Immunocore现货型T细胞受体( TCR )双特异疗法IMC-F106C与PD-1抑制剂Opdivo(nivolumab)联合,用于一线治疗晚期黑色素瘤的疗效与安全性。

       根据合作协议,Immunocore将负责IMC-F106C联合Opdivo一线治疗晚期黑色素瘤3期临床试验PRISM-MEL-301所需款项,百时美施贵宝将负责提供Opdivo。

       IMC-F106C是Immunocore公司在ImmTAX平台开发了第一个应用于实体瘤的、靶向PRAME和CD3的ImmTAC双特异性抗体。PRAME是一种黑色素瘤细胞高度表达的肿瘤相关抗原。这种双特异性抗体一端是靶向PRAME的TCR部分,另一端靶向CD3,能够募集并激活非特异性T细胞到肿瘤细胞周围,让T细胞"直面"癌细胞从而产生强效特异性反应,克服肿瘤微环境中免疫细胞数量不足或某些肿瘤免疫原性低的问题。

IMC-F106C分子结构原理

IMC-F106C分子结构原理

图片来源:Immunocore公司

       Immunocore公司在2022年9月的ESMO大会上公布的IMC-F106C在多个实体肿瘤(包括乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌和小细胞肺癌)中的I期临床数据(剂量爬坡试验)结果显示,IMC-F106C双特异性蛋白在多种实体瘤上展现良好的耐受性,并具有持续的疗效。55位病患分配至10组不同剂量队列进行试验,皮肤黑色素瘤(2/6)、卵巢瘤(2/4)、未经tebentafusp治疗的葡萄膜黑色素瘤(3/6)达到部分缓解(PR)。

       IMC-F106C自问世以来就关注度颇高,是因为全球第一个获FDA和欧盟委员会批准上市的TCR蛋白药正是Immunocore公司在同一技术平台开发的Tebentafusp(KIMMTRAK)。这也是一个TCR-scFv融合蛋白,其中TCR部分经改造特异靶向另一种黑色素瘤高表达抗原gp100(HLA-A02:01-gp10),与靶点亲和力高达pM水平;而scFv部分(偶联到TCR β链上)能特异性结合CD3以募集T细胞,适用于转移性葡萄膜黑色素瘤,是40年来第一个能显著改善转移性葡萄膜黑色素瘤总生存期的新疗法。作为全球第一个获批的TCR蛋白药而受到关注的Tebentafusp的"同门兄弟",IMC-F106C是否能成功上市,令人关注。

       关于黑色素瘤优先表达抗原(PRAME)

       黑色素瘤优先表达抗原(preferentially expressed antigen in melanoma, PRAME)是一种肿瘤相关抗原(TAA),对应的PRAME基因位于22q11,编码509个氨基酸。PRAME蛋白被鉴定为维甲酸受体 (RAR) 信号通路的抑制因子,以配体依赖的方式与RAR相互作用,抑制RAR靶基因的表达,进而对RAR信号通路诱导多种细胞类型的增殖分化和凋亡起阻遏作用,而RAR信号通路受阻与癌的发生有关。PRAME在绝大多数正常健康组织中不表达(除了睾丸、增生子宫内膜有较强表达、胎盘基底膜和卵巢黄体颗粒细胞中局灶性微弱的PRAME表达之外),但在83.2%的原发性黑色素瘤和87%的转移黑色素瘤中过表达,在多种实体瘤中如在非小细胞癌、乳腺癌、肾癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、滑膜肉瘤和黏液样脂肪肉瘤、成神经细胞瘤,以及血液系统恶性肿瘤如急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病中均呈过表达,PRAME在肿瘤中的异常表达可能与肿瘤生长相关,其在正常组织和癌组织中的差异化表达模式和潜在的分子机制,使得其有望成为一个相对安全、有效的治疗性靶点,从而引起众多药企竞相追逐。

       靶向PRAME TCR疗法开发情况

       PRAME是1997年Ikeda等在分析来源于转移性皮肤黑色素瘤患者的肿瘤反应性T细胞克隆的特异性时被鉴定的,这类细胞内抗原在胞内被分解的肽段与HLA结合并呈递到细胞表面、被T细胞识别并引发效应T细胞反应,因而成为TCR(T cell receptor, T细胞受体)靶向疗法开发的一个重要靶点。

       相比于CAR-T,CAR只能与细胞表面上的抗原结合,可用靶标是非常少;而TCR可以靶向胞内抗原,在靶点选择的数量上可能是CAR-T药物以及T细胞抗体药物(TCE)的9-10倍,近年来备受资本热捧。TCR疗法包含TCR-T细胞疗法和TCR蛋白药,TCR蛋白药弥补了TCR-T细胞治疗的一些局限性。首先,自体TCR-T往往成本高昂,制备复杂,并且部分患者不适宜单采,导致这一方法可及性较差。另一方面,对于一些适应症比如慢性感染,TCR-T也并不适用,可能会在回输后大量扩增,迅速杀伤肝脏细胞,导致爆发性肝衰竭。

       TCR作为蛋白药在成本、生产、可及性、PK特性、安全性方面都更具有优势,并且能够应用到更多疾病领域。而PRAME正是TCR蛋白药的主要靶点之一。

       Immatics公司也开发了类似IMC-F106C作用机制的TCR蛋白药--双特异性TCER分子(一端结合表达肿瘤相关抗原的癌细胞,另一端招募并激活T细胞,实现肿瘤杀伤)。TCER IMA402是靶向PRAME的新一代TCR双特异性分子,Immatics在2022年9月的ESMO大会上公布了其临床前研究结果,IMA402在体内表现出增强的、剂量依赖的抗肿瘤活性,半衰期延长,并降低了T细胞接合体相关的毒性,药代动力学特征表明其可能有利于在长期治疗中保持治疗浓度水平。 Immatics于2023年4月14日向Paul-Ehrlich研究所(PEI)提交了临床试验申请(CTA),以启动1/2期试验。该试验预计于2023年下半年开始,并计划在2024年提供第一批临床数据。

       除此之外,还有多个靶向PRAME的TCR-T细胞疗法在进行临床I期试验。例如同样来自Immatics公司的PRAME TCR-T疗法IMA203。去年5月IMA203单药治疗复发和/或难治性实体瘤患者的1b剂量扩展试验数据披露。研究纳入了11名复发和/或难治性实体瘤患者,包括皮肤黑色素瘤、铂耐药卵巢癌、葡萄膜黑色素瘤、头颈癌和滑膜肉瘤等。数据显示,IMA203治疗实体瘤的客观缓解率为67%,持续缓解时间超过9个月。

       此外,还有Bellicum制药的PRAME-TCR-T细胞治疗既往治疗过的AML/MDS或转移性葡萄膜黑色素瘤的安全性和活性研究(NCT02743611),Medigene AG靶向PRAME的TCR修饰自体T细胞MDG1011在高风险髓系和淋巴系肿瘤的研究(NCT03503968),国内新景智源PRAME TCR -T细胞疗法NW-101在晚期复发性卵巢癌的研究。

       参考来源

       1. 各企业官网

       2. Gerardo Cazzato,et al. Preferentially Expressed Antigen in Melanoma (PRAME) and Human Malignant Melanoma: A Retrospective Study. Genes 2022, 13(3), 545;https://doi.org/10.3390/genes13030545

       3. Gerardo Cazzato,et al. Preferentially Expressed Antigen in Melanoma (PRAME) and Human Malignant Melanoma: A Retrospective Study. Genes 2022, 13(3), 545;https://doi.org/10.3390/genes13030545

       4. Lezcano, C.; Jungbluth, A.A.; Nehal, K.S.; Hollmann, T.J.; Busam, K.J. PRAME Expression in Melanocytic Tumors. Am. J. Surg. Pathol. 2018, 42, 1456-1465.

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