ADC研发，早已内卷成了麻花。医药寒冬下，还有哪些研发机会？siRNA或是不错的突破方向。

       随着小核酸药物成为近年来研发热点之一，其类别ASO、siRNA、aptamer等研发方向开始发力，以品种数量来看，siRNA逐渐成为研发界新宠。

       01

       上市6款，

       临床≥II期数十款

       与传统小分子和抗体相比，siRNA关联独特的疾病靶点、开发成功率高、开发时间短、并可基于技术平台进行药物开发。

       目前，全球有100多家公司从事siRNA领域的研究，其中约30家专门从事siRNA药物的开发。

       截至2023年，已有6种siRNA药物获批上市，其中5款来自于Alnylam。据Alnylam官网介绍，成立于2002年的Alnylam开发了全球首 个获批上市的RNAi治疗药物ONPATTRO®（patisiran），后相继开发了GIVLAARI®（givosiran）、OXLUMO®（lumasiran）、Leqvio®（inclisiran）、AMVUTTRA®（vutrisiran）等，该公司当前重点专注于遗传疾病、心脏代谢疾病、传染病、中枢神经系统和眼部疾病等适应症领域。

       图1 Alnylam公司公布的药物研发管线

       图片来源：https://www.alnylam.com/alnylam-rnai-pipeline

       另，有文献报道，截至到2023年8月，全球有15个正在研究的siRNA药物处于临床2期或以上阶段，适应症主要集中于遗传性疾病、罕见病、并向其他常见疾病拓展（如代谢性疾病、心血管疾病、乙型肝炎、癌症等）。

       如，ALN-AGT（NCT04936035，NCT05103332）目前正在开发用于治疗高血压，并已进入II期临床。Olpasiran（NCT05581303）旨在治疗动脉粥样硬化斑块，目前正在进行III期临床。

       SLN360（NCT05537571）是一种降脂siRNA，已进入II期。

       RBD1016（NCT05961098）是一种用于治疗乙型肝炎的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联siRNA，将在欧洲开始II期临床试验。STP705和STP707由两种靶向转化生长因子-β1（TGF-β1）和环氧合酶-2（COX-2）的siRNA组成，并以肽纳米颗粒（PNPs）的形式开发；STP705局部给药于病变组织，用于治疗原位鳞状细胞癌（NCT04844983，2期）和基底细胞癌（NCT04669808，2期），而STP707（NCT05037149，1期）为静脉注射给药，用于治疗多种实体瘤和纤维化性肝脏疾病，如原发性硬化性胆管炎。

       图2 获批上市&临床≥II期siRNA疗法

       图片来源：Trends in Molecular Medicine,January 2024,Vol.30,No.1 https://doi.org/10.1016/j.molmed.2023.10.005

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       国内药企对siRNA的青睐

       据公开信息统计，国内药企在siRNA方向的产品布局，已有＞20款品种通过引进和自研的方式进行开发，最高临床阶段为临床II期。另，在刚刚过去的2023年，就有多个品种获得国内临床默示许可，具体如：

       君实生物与润佳医药共同研发的靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）siRNA药物JS401，拟用于治疗高脂血症。

       杭州舶临医药科技有限公司自主研发的siRNA新药BW-00163，拟用于治疗高血压；另一款siRNA新药BW-00112，拟用于治疗血脂异常；再一款siRNA新药BW-20805，拟用于治疗遗传性血管性水肿（HAE）。

       圣因生物自主研发的一款靶向肝细胞PCSK9的siRNA-GalNAc结合物SGB-3403，拟用于治疗高胆固醇血症、混合型血脂异常以及动脉粥样硬化性心血管疾病。

       正大天晴自主研发的一种靶向乙型肝炎病毒（HBV）的siRNA药物TQA3038，拟用于治疗慢性乙型肝炎。

       靖因药业开发的一款siRNA药物SRSD101，能特异性肝靶向PCSK9，临床拟用于治疗原发性高胆固醇血症；另一款siRNA药物SRSD107，临床拟用于预防或治疗血栓栓塞性疾病。

       石药集团自主研发的一款通过偶联GalNAc实现肝脏靶向递送的siRNA药物SYH2053，临床拟用于治疗成人原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常。

       大睿生物自主研发的PCSK9靶向双链siRNA药物RN0191，临床拟用于治疗成人原发性高胆固醇血症（家族性和非家族性）或混合型血脂异常。

       03

       siRNA当前存在的

       技术痛点、解决方向

       尽管siRNA药物研究取得了重大进展，且国内药企对此青睐有加，但仍存在一些需要克服的关键挑战，有文献对此归纳为3个“E”挑战（进入-Entry、逃逸-Escape、疗效-Efficacy），并认为上述3点是限制siRNA临床开发的3个关键问题。

       ®进入挑战（有针对性的积累和细胞摄取）

       第一个挑战是在靶器官/组织中实现siRNA的有效富集和有效内化到目标靶细胞中。

       siRNA由于分子相对较大和阴离子电荷特性，未经修饰的裸siRNA表现出低生物利用度，且半衰期短至几分钟。同时，siRNA可以被存在于血浆、组织和细胞质中的核酸酶或磷酸酶迅速降解。

       尽管siRNA可以被动地在肝脏或肿瘤组织等多孔部位积累，但将这些治疗药物输送到优先吸收这些分子的器官以外的身体其他部位，以及BBB的有效跨膜，仍然面临着巨大的挑战。

       ®逃逸挑战（内体和溶酶体逃逸）

       第二个挑战是如何实现有效的内体和溶酶体逃逸。虽然siRNA可以通过内吞作用进入细胞，但只有不到1%的siRNA能够从内吞体逃逸，其中被动逃逸率小于0.01%。

       ASGPR（人去唾液酸糖蛋白受体）略不同，其肝细胞表达水平约为500000或更高，回收时间小于20分钟。治疗过程中，肝细胞细胞质中可以积累足够的GalNAc-siRNA偶联物，以达到治疗水平；但除了肝细胞外，对于其他类型的细胞，siRNA逃逸仍然是一个未解决的问题。

       ®疗效挑战（药物体内疗效）

       第三个挑战是需要良好的体内稳定性、持久的效果和安全性。利用病毒载体在体内传递核酸存在一定的毒副作用，化学合成的载体系统如阳离子脂质和大多数无机纳米颗粒也可能在体内诱导细胞凋亡和炎症。

       现，化学修饰已被广泛用于增强siRNA的稳定性，减少/消除脱靶效应和免疫原性，从而提高siRNA的“疗效”。通过复杂的修饰，siRNA已经成功实现了99%的基因沉默并在体内持续存在，可以实现低剂量的季度、半年甚至每年给药。然而，修饰诱导的稳定性和特异性增强可能会降低沉默活性或引起意想不到的不良反应。

       图3 限制siRNA临床开发的3个“E”挑战

       图片来源：Trends in Molecular Medicine,January 2024,Vol.30,No.1 https://doi.org/10.1016/j.molmed.2023.10.005

       针对上述3个挑战，业界也正在逐点进行问题的解决，如进一步的结构修饰，这包括开发新的化学修饰单体、修饰模式和RNAi触发结构。

       传统的siRNA修饰主要包括2'-OMe、2'-F、PS，而新的修饰单体和修饰模式的发展将进一步完善siRNA的药代动力学和安全性。如，新型单体如乙二醇核酸(GNA)、5'-(E)-乙烯基膦酸盐[5'-(E)-VP]，新型RNAi触发结构如sciRNAs，不对称siRNA和二价siRNA骨架等。同时，siRNA的设计和修饰正在通过AI算法来实现。

       再如，开发一些独特的递送系统。虽然各种纳米材料如LNPs、聚合物、无机纳米颗粒和外泌体已经被开发成siRNA载体，但它们的负载能力、稳定性、安全性和有效性仍然存在局限性。未来的基础研究大体还是侧重于优化这些载体的理化性质，如与配体共价连接，这些配体包括小分子、脂质、多肽、抗体、糖、非编码RNA等，并基于此进一步形成靶向。

       图4 规避三个“E”挑战的策略和方法

       图片来源：Trends in Molecular Medicine,January 2024,Vol.30,No.1 https://doi.org/10.1016/j.molmed.2023.10.005

   04

       结语

       siRNA自首 款产品上市至今，较另一大类小核酸药物ASO，时间不长，相对具有更大的开发空间和潜力，国内药企也是纷纷将资源投入于此。

       但客观讲，基于该领域已形成的现有技术背景和现可以实现的技术特征如靶向、多途径给药、强效持久、低剂量、总体安全性等，国内企业目前大都处于跟进的状态，离“质”的突破尚需时间。同时，还需要注意其他类别小核酸药物的开发，防止形成技术方面总体被覆盖的可能性。