内包材,处理的方式
5月29日,FDA公布了一则召回通知,Sagent Pharmaceuticals 的多西紫杉醇(多西他赛)注射液因为可能含有颗粒物而全面召回。
图源 FDA
与以往的召回通知不同,这次直接在召回时就通知了颗粒物的来源可能性,瓶塞。
图源 FDA
对于注射剂而言,有几个指标是通用的,比如无菌,就是不得有活的微生物存在。毕竟一旦微生物随着注射剂进入人体,可能会将人体视为天然培养基而不断增殖。不同的微生物影响性不同,但以注射这种形式进入人体,势必是有害的。
再就是内毒素指标,我们可以粗略的将其理解为微生物的尸体,进入人体后会引起发烧。目前常用的是鲎试剂来检测内毒素,前几年有鲎试剂生产企业因动物保护等因素表示停产,一度引发注射剂药企震荡。
渗透压指标关系到药物组分在人体的运输发挥作用,保证药物能穿透膜或者不从膜里穿透出来。药典要求下除另有规定外,静脉输液及椎管注射用注射液按各品种项下的规定,照渗透压摩尔浓度测定法检查,应符合规定。
前面的属于生物因素,还有物理性因素,就是不溶性微粒,可以简单理解为颗粒物。因为颗粒物聚集,会引发静脉炎、肉芽肿以及心脏、肺、大脑的血凝,当然具体与颗粒数量、大小及病人状态有关。
关于不溶性微粒的来源,有的是药品配制过程中引入,环境、原辅料、注射用水、人员、设备都有可能有引发颗粒污染;有的是内包材因素,选择不适合的材质,会引发药液与内包材反应,导致脱屑等;有的是瓶子或者盖子没做好清洁,直接带入。当然不溶性颗粒与可见异物是两个概念,并不等同,以上段落为简化理解而叙述,不要混淆概念。
未见该召回药品的实物照片,但考虑到提及瓶塞结构,所以可能是卤化丁基橡胶塞子搭配西林瓶,当然尽管都是卤化丁基橡胶,但注射液和注射用冻干粉有不同的标准。如果是采用预灌封技术,那塞子的材质种类就可能是,氯化丁基橡胶活塞和溴化丁基橡胶活塞等。
图源 FDA
丁基橡胶塞子在灭菌或者储存过程中,可能会脱落不溶性颗粒,甚至有小分子物质逸出。在以前为了去除油性杂质,甚至会用到碱水浸泡,当然这个过程也容易引入杂质,现在多放弃了这个操作。也有了商业化的免洗无菌瓶塞,来了就能直接使用。
从药品审评中心公布的药包材登记数据看,注射用无菌粉末用溴化丁基橡胶塞、注射用无菌粉末用覆膜溴化丁基橡胶塞、注射用无菌粉末用覆聚氟乙烯/乙烯共聚物膜氯化丁基橡胶塞、注射用无菌粉末用覆四氟乙烯-六氟丙烯共聚物膜溴化丁基橡胶塞等多种,针对不同理化性质的注射液可以做针对性选择。
图源 药品审评中心网站
我们简单的分析一下,作为一个老产品,工艺方面引发的胶塞脱落颗粒概率不大,除非本身药品的理化性质出现了巨大差异,但如果那样的话,召回的理由就成了药品性能有问题。
如果不是免洗无菌胶塞,那么在清洗灭菌过程可能有对胶塞有损伤,比如冲洗震荡中一部分胶塞与器壁摩擦导致表面出现破损,而全自动灌装时无法察觉,使用到了产品上。那么在后期储存运输中,就有可能滑落,进入药品中。大颗粒的脱屑,理论上能在后面的灯检中发现问题,但未必此时就已经进入药液,所以有漏检概率。具体原因,以官方调查为准。
从这些年的注射剂召回数据看,瓶塞引发的质量问题确实不多。本次药品在临近有效期时才发现风险,也证实了橡胶塞老化或者出现问题需要一个时间的过度。胶塞上有颗粒,未必代表是胶塞产生,也可能是溶液析出或者其他引入。并不是召回就意味着企业有问题,能发现问题,并予以纠正,比掩盖问题,把原因推给运输不当要好得多。
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