近年来，以抗PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂给癌症治疗带来了革命性的变化，然而，仍然有很多患者，尤其是PD-L1阴性的患者对免疫检查点抑制剂没有反应。因此，找到能提高免疫检查点抑制剂的疗效及其适用性的药物很有必要。今天笔者给大家介绍的便是这么一款新药，它与PD-1单抗药物 Opdivo （nivolumab）联合在癌症治疗中有显著疗效。

       PD-1单抗Opdivo（简称O药）是BMS公司开发的重磅抗癌药，于2014年7月上市，陆续被美国FDA批准用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌和胃癌等的治疗。然而单独使用O药的有效率并不高，尤其是在PD-L1阴性患者中。

 NKTR-214是何方神圣？

       NKTR-214源于一个20多年前就被使用的抗癌药--白细胞介素2（简称IL-2）。IL-2是最早的免疫治疗药物。早在1992和1998年，美国FDA就批准了IL-2药物（Aldesleukin）用于晚期肾癌和恶性黑色素瘤。不过，这个药物半衰期很短，只有几分钟，另外这个药物的治疗窗口很小，毒副作用很大，在当时，使用IL-2治疗的患者必须住院，24小时密切观察，稍有不慎就有生命危险。因此，巨大的副作用限制了其在临床的广泛应用。

       为了克服IL-2副作用的难题，科学家们想尽了各种办法。最终在正常的IL-2分子上面加上了6个聚乙二醇（PEG）进行修饰，形成了没有活性的药物。但是在患者中注射了NKTR-214后，加上的6个PEG会逐渐脱落，形成了有活性的2-PEG和1-PEG的形式，2-PEG 形式的IL-2可以与CD8+T细胞和NK细胞表面的受体结合，刺激免疫细胞的增殖，1-PEG形式的IL-2并不与调节性T细胞增殖受体结合，从而不增加调节性T细胞增殖。这是它与PD1联用的基础。

   临床试验

       PIVOT-02剂量扩展组纳入了38例晚期实体瘤患者，包括11例黑色素瘤、22例肾细胞癌和5例非小细胞肺癌。结果令人惊叹！

       患者接受NKTR-214（0.003mg/kg或0.006mg/kg，每二周一次或每三周一次）联合Opdivo（Nivolumab 240mg每二周一次或360mg每三周一次）。二期临床剂量确定为NKTR-214（0.006mg/kg每三周一次）联合Opdivo（360mg每三周一次）。

       11例黑色素瘤的客观有效率64%，其中1名肿瘤完全缓解，另1名的肿瘤完全缓解未确认，疾病控制率91%，中位起效时间1.7个月，截止2017年11月2日，所有缓解的患者仍在临床组内。

       13例初治肾细胞癌，第一次影像评估时的客观有效率为46%（n=13），疾病控制率85%，第二次影像评估时的客观有效率60%（n=10），疾病控制率80%，中位起效时间1.9个月，截止2017年11月2日，所有缓解的患者仍在临床组内。7例经治肾细胞癌，客观有效率14%，疾病控制率。

       4例非小细胞肺癌，PD-L1表达均为阴性，客观有效率和疾病控制率为75%，其中1名肿瘤完全缓解未确认，中位起效时间1.7个月。

       FDA授予NKTR-214联合Opdivo的组合疗法突破性疗法认定，用于治疗初治无法切除或转移性黑色素瘤患者。而安全性上，3-4级的AE发生率只有14.6%，这相比目前已经成熟的一些联合疗法，比如PD1联合化疗、PD1联合ipi甚至是PD1+靶向，算是非常安全。

       这款革命性明星抗癌药NKTR-214，其和PD-1抑制剂联用，可大幅度提高PD-1抑制剂的有效率，甚至连 PD-L1 阴性也有效，给无数癌症患者带来希望。

     参考来源：

       Diab A. Pivot-02: Preliminary safety, efficacy and biomarker results from dose escalation of the Phase 1/2 study of CD-122-biased agonist NKTR-214 plus nivolumab in patients with locally advanced/metastatic melanoma, renal cell carcinoma and non-small cell lung cancer. Presented at: SITC 32nd Annual Meeting; National Harbor, MD; November 8-12, 2017. Session 207.7