肿瘤免疫疗法已经成为肿瘤治疗领域最具前景、快速发展的新型治疗方式，以PD-1、PD-L1、CTLA-4为靶标的免疫检查点抑制剂产品，多项临床试验数据证实具有较好的治疗效果。

       然而在接受免疫检查点抑制剂单药治疗的肿瘤患者中，仅有约20%~30%的患者能够表现出持久的免疫应答，未被满足的临床需求极为迫切。

       近日， 齐鲁制药 宣布启动QL1706的中国I期临床试验。QL1706是基于齐鲁制药MabPair技术开发的复方抗体新药，含有PD-1和抗CTLA-4两种成分。QL1706包含两种针对不同靶点的单克隆抗体，由一个单细胞系通过创新的MabPair组合抗体技术产生，是一种新的治疗药物和治疗模式。

       在临床治疗应用中，原治疗方式是选择两种单抗药物进行分别调配注射以达到预期疗效，而QL1706中已经包含了抗PD-1和抗CTLA-4两种成分，在细胞中同时表达。与传统的抗体联合治疗相比，它将在临床疗效和给药便利性方面展现出明显的优势，或比单药PD-1更具有临床价值。

       按照此次临床试验研究计划，项目拟入组52例受试者，旨在观察人体对创新药物QL1706的耐受程度，分析药物的药代动力学特性，探索合理的药物使用剂量，为制定安全、科学的给药方案提供依据，该试验研究将于2020年10月完成。

       如果说组合抗体新药引领肿瘤药物研发新趋势的话，在免疫治疗领域，还有一种研发方向同样值得期待，那就是双特异性抗体（BsAb，简称双抗）。双抗是指一个抗体分子可以与两个不同抗原或者与同一抗原的两个不同表位相结合。早在1960年，就有科学家提出双特异性抗体的概念。1970-1980年间，随着杂交瘤等技术的发明改进，科学家得以制备出不同结构的双抗分子。随后的30年，不同结构的双抗分子被不断设计出，并逐渐走向临床试验。

       2009年，欧盟批准了第一个治疗性双特异性抗体--Catumaxomab（靶向CD3和EpCAM），其结构为三功能双特异性抗体（Triomab），用于治疗癌性腹水。然而后来由于种种原因，使Catumaxomab于2017年暂时退出市场。

       2014年，FDA快速批准了第二个双特异性抗体药物Blinatumomab（靶向CD3和CD19），它也是第一个获批的靶点为CD19的药物，Blinatumomab用于治疗急性B淋巴细胞白血病，具有较好的临床结果。

       除了癌症，炎症性疾病也一直是双特异性抗体临床开发的重点。2017年11月，FDA快速批准了第三个双特异性抗体Emicizumab（靶向凝血因子X和因子IXa），血友病成了双特异性抗体首个获批的非癌症适应症。

       目前，国内很多团队也在探索双特异性抗体的治疗潜力。

 1.PD1/PDL1双抗：信达IBI318进入临床试验

       2019年上旬，信达的PD1/PDL1双抗IBI318新药临床试验(IND)申请，近日已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，拟在患者体内开展针对血液肿瘤及晚期实体瘤的临床试验。据悉，IBI-318是由礼来公司与集团共同发现，并由集团负责在中国进行开发。

       IBI318同时阻断PD-1及PDL1信号转导途径，并增强免疫突触的形成，从而加强抗肿瘤活性。该药为全球首个PD1/PDL1双抗类在研药，也是国产新药，非常值得期待。

  2.PDL1/TGFβ双抗：恒瑞SHR-1701已经步入临床

       恒瑞医药的在研双特异性抗体SHR-1701可同时靶向于PD-L1和TGF-β两个靶点，目前处于Ⅰ期临床研究阶段（CTR20181823），用于治疗晚期恶性实体瘤患者，这是首家进入临床阶段的国产"2代PD1"，在国外已经进行到了II期研究。我们共同期待国产新一代PD1日后带来的惊喜。

  3. PD1/CTLA4双抗：康方AK104临床试验在进行

       类似于QL1706，AK104是康方生物利用其独特的Tetrabody双抗平台、自主研发的双抗产品，目前，AK104已在澳洲完成Ia期剂量爬坡临床研究，在中国已启动Ib/II期临床试验。

       在目前免疫单药疗效有限的困境下，这类能同时针对双作用靶点的药物成为众人关注焦点。如果说非专利药研发是跟跑，那么，创新药则是实现并跑乃至领跑的核心。眼下，国产创新药正把PD-1的临床研究带入新阶段。我们期待看到更多成果。

 参考来源：

       1.Landscape of Immuno-Oncology Drug Development.

       2.Trends in clinical development for PD-1/PD-L1 inhibitors.Nature Reviews Drug Discovery.doi: 10.1038/d41573-019-00182-w.

       3.Nisonoff A , Wissler F C , Lipman L N . Properties of the Major Component of a Peptic Digest of Rabbit Antibody[J]. Science, 1960, 132(3441):1770-1771.

       4.Aran F, Maarten L, Janice M,et al. Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2019，18(6):585-608.

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