KEYNOTE-189研究自公布以来便受到全球专家学者的关注，并且迅速改写临床实践，确立帕博利珠单抗联合化疗（培美曲塞+铂类）在EGFR基因突变阴性和ALK阴性转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）中的一线标准治疗地位。下面带大家一起回顾下 KEYNOTE-189 从出现，到惊艳，到再次蜕变的华丽登场之路。

  KEYNOTE-189研究最终分析结果重磅来袭

       KEYNOTE-189研究是一项随机、对照、双盲设计的Ⅲ期临床试验，入组初治的EGFR突变阴性或ALK阴性的晚期非鳞非小细胞肺癌患者，按2:1比例随机入组到帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类组（帕博利珠单抗200mg，每3周给药1次，连续4个周期），或安慰剂联合培美曲塞和铂类组。后续可使用帕博利珠单抗或安慰剂联合培美曲塞维持治疗，直至35个周期结束。如果安慰剂联合化疗组患者出现疾病进展，允许交叉至帕博利珠单抗联合化疗组接受治疗。

       本次ASCO大会，KEYNOTE-189研究最终分析结果公布。来自西班牙的拉斯帕尔马斯等报告了KEYNOTE-189研究的最终OS数据。结果显示，培美曲塞联合铂类药物的基础上进一步联合帕博利珠单抗的OS为22.0个月，优于单纯化疗组10.6个月的OS。（摘要号：9582）

       研究设定PFS和OS为共同主要研究终点，ORR为次要研究终点，PFS2为探索性终点。

       中位随访时间为31.0个月，84例患者交叉到帕博利珠单抗治疗组，联合帕博利珠单抗治疗的中位OS为22.0个月（95%CI 19.5-24.5个月），优于单纯化疗的10.6个月（95%CI 8.7-13.6个月, HR=0.56, 95%CI 0.46-0.69）。

       两组的PFS分别为9.0个月（95%CI 8.1-10.4个月）和4.9个月（95%CI 4.7-5.5个月, HR=0.49, 95%CI 0.41-0.59）。

       2年OS率分别为45.7% vs. 27.3%，2年PFS率分别为22.0% vs. 3.4%，ORR分别为48.3% vs.19.9%。56例患者接受了完整的35周期治疗，ORR为85.7%，中位OS未达到。分别有72.1%和66.8%的患者出现3度及以上不良反应。

       该研究显示，帕博利珠单抗联合化疗可以给患者带来持续的OS、PFS获益，安全性可管理。研究结果支持帕博利珠单抗联合化疗作为EGFR/ALK阴性、先前未经治疗的转移性非鳞NSCLC患者的一线治疗。

      KEYNOTE-189研究历程

       2017年5月，基于Ⅱ期KEYNOTE-021临床研究的结果，美国FDA加速批准了帕博利珠单抗联合培美曲塞+卡铂用于EGFR/ALK阴性、既往未经治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗，但是由于缺乏Ⅲ期临床研究的阳性结果，该治疗方案并未被广泛采用。

       在2018年4月中旬召开的美国癌症研究协会（AACR）年会上，Ⅲ期KEYNOTE-189研究结果首次公布，并同步在线发表于《新英格兰医学杂志》。结果表明帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类（试验组）较安慰剂+培美曲塞+铂类（对照组）显著延长患者无进展生存期（PFS）及总生存期（OS），无论PD-L1表达情况如何。

       这对于EGFR/ALK阴性、先前未经治疗的转移性非鳞NSCLC患者是前所未有的治疗效果，奠定了帕博利珠单抗联合培美曲塞铂类在这部分患者中的一线标准治疗地位。

       2019年AACR年会上，KEYNOTE-189基线合并肝或脑转移患者预后的回顾性评估分析更新，结果显示，无论患者基线时是否合并肝转移或脑转移，患者的PFS及OS均显著获益。

       （1）基线合并脑转移患者，帕博利珠单抗联合化疗组的中位OS为19.2个月，单纯化疗组为7.5个月（HR=0.41，95% CI 0.24～0.67），对比单纯化疗，帕博利珠单抗联合化疗可显著延长患者的总生存时间，是传统化疗方案的2.5倍。无进展生存分析，帕博利珠单抗联合化疗组中位PFS为6.9个月，单纯化疗组为4.7个月（HR=0.42，95% CI 0.27～0.67），帕博利珠单抗联合化疗可显著延长患者的PFS，降低58%的疾病进展获死亡风险。

       （2）基线未合并脑转移患者，帕博利珠单抗联合化疗组的中位OS为22.4个月，单纯化疗组为12.1个月（HR=0.59，95% CI 0.46～0.75），帕博利珠单抗联合化疗组的中位PFS为9.2个月，安慰剂联合化疗组为4.9个月（HR=0.48，95% CI 0.27～0.67）。不论患者基线时是否合并脑转移，帕博利珠单抗联合化疗均可显著延长患者的OS和PFS。

       （3）基线合并肝转移患者，较单纯化疗，帕博利珠单抗联合化疗延长6个月的OS（12.6个月vs 6.6个月，HR=0.62，95% CI 0.39～0.98）。无进展生存上，帕博利珠单抗联合化疗组的中位PFS为6.1个月，单纯化疗组为3.4个月（HR=0.52，95% CI 0.34～0.81）。

       （4）基线未合并肝转移的患者，帕博利珠单抗联合化疗组中位OS为23.7个月，单纯化疗组为13.2个月（HR=0.58，95% CI 0.45～0.74）。同时帕博利珠单抗联合化疗还延长了患者的PFS达9.2个月，单纯化疗组为5.4个月（HR=0.52，95% CI 0.34～0.81）。不论患者基线时是否合并肝转移，帕博利珠单抗联合化疗均可显著延长患者的OS和PFS。

       结果表明：对比安慰剂联合培美曲塞加铂类，帕博利珠单抗联合培美曲塞加铂类一线治疗EGFR阴性或ALK融合阴性晚期非鳞非小细胞肺癌，无论患者在基线时是否合并肝转移或脑转移，都能使患者的OS和PFS显著获益。

       2019年ASCO年会上，KEYNOTE189研究二线治疗后的PFS2数据首次公布。

       在2019年ASCO大会上，KEYNOTE-189研究中更新了延长随访后的OS结果，并首次报道了PFS2的结果。研究者分别收集了两组患者一线进展后的抗肿瘤治疗方案和疗效数据，PFS2定义为随机至开始二线治疗后进展或死亡的时间。

       (1)中位随访时间为18.7个月后，帕博利珠单抗联合化疗组仍观察到持续的OS（两组的mOS分别为 22.0 vs 10.7个月，HR 0.56， 95%CI 0.45~0.70；P<0.00001）和PFS获益（两组的mPFS分别为 9.0 vs 4.9个月，HR 0.48， 95%CI 0.40~0.58；P<0.00001）。且无论患者的PD-L1 TPS分组，均观察到帕博利珠单抗联合化疗组的PFS和OS获益。

       (2)在一线治疗进展后，帕博利珠单抗联合化疗组和单纯化疗组分别有44.6%和59.2%患者后续至少接受了≥1线治疗，其中后续接受≥1线PD-1/L1单抗治疗的患者分别为13.4%和53.9%（化疗组交叉至研究组的患者占40.8%）。

       (3)PFS2分析显示，在ITT人群中，帕博利珠单抗联合化疗组的PFS2显著高于单纯化疗组（两组的mPFS2分别为 17.0 vs 9.0个月，HR 0.49，95%CI 0.40~0.59；P<0.00001）；无论患者的PD-L1 TPS分组（TPS ≥50%、1~49%和<1%），均观察到帕博利珠单抗联合化疗组的PFS2获益。值得注意的是，在PD-L1≥50%和PD-L1<1%的患者中，两组PFS2对比的HR值相似。

       帕博利珠单抗联合化疗组对比单纯化疗组，中位OS、PFS和PFS2几乎延长1倍。延长随访观察到安全性和耐受性仍然可管理。这一研究数据进一步支持，帕博利珠单抗联合化疗应该推荐用于晚期非鳞NSCLC一线治疗，无论患者的PD-L1表达水平。

       当前免疫治疗已经改变了驱动基因阴性晚期NSCLC的治疗模式，在EGFR/ALK阴性非鳞NSCLC的一线治疗上，毫无疑问， KEYNOTE-189 研究已经引领了时代的变革。

 参考来源：

       1. Gandhi L, Rodriguez-Abreu D, Gadgeel S, Esteban E, Felip E, De Angelis F, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018;378(22):2078-2092.

       2. KEYNOTE-189: Updated OS and progression after the next line of therapy (PFS2) with pembrolizumab (pembro) plus chemo with pemetrexed and platinum vs placebo plus chemo for metastatic nonsquamous NSCLC. 2019 ASCO, abs 9013.

       3. Garassino MC,Gadgeel S,Esteban E，et al.Outcomes among patients with metastatic nonsquamous NSCLC with liver metastases or brain metastases treated with pembrolizumab plus pemetrexed-platinum:results from the KEYNOTE-189 study[R/OL].AACR 2019，abstract CT043.