6月1日，礼来宣布FDA批准Cyramza（雷莫芦单抗）与厄洛替尼联用一线治疗EGFR19外显子缺失或21外显子L858R突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。

       我们都知道目前EGFR突变一线治疗以EGFR-TKI单药治疗为标准方案。不过，新时代似乎要到来，除了这次获批外，本届ASCO大会上也公布了许多TKI联合方案的结果，包括TKI+放疗、TKI+抗血管生成药，甚至还有双EGFR-TKI的脑洞大开方案。难道EGFR-TKI单药时代将过？！一起来看看重点研究。

       FDA此项批准主要基于全球、随机双盲、安慰剂对照、III期RELAY研究的疗效和安全性数据。RELAY研究于2015年启动，在北美、欧洲和亚洲地区入组了449例未接受过治疗的EGFR 19外显子缺失或21外显子L858R突变NSCLC患者。主要终点是PFS，次要终点是安全性、ORR、DoR、OS。

       结果显示，Cyramza+厄洛替尼相比安慰剂+厄洛替尼改善患者无进展生存期（PFS）方面具有统计学意义和临床意义的显著差异（19.4 vs 12.4个月），使疾病进展和死亡风险降低了41% (HR=0.59; 95% CI, 0.46, 0.76; p<0.0001)。外显子19和外显子21突变亚组患者的PFS改善效果一致。截至PFS分析时，OS数据尚未成熟。

       安全性方面，RELAY研究中观察到的总体安全性与两药单独使用的临床数据一致。RELAY研究是Cyramza在转移性NSCLC中第2项获得阳性结果的III期试验。第一项获得成功的REVEL研究为FDA批准Cyramza联合多西他赛治疗铂类化疗后疾病进展的转移性NSCLC患者提供了依据。

       Cyramza是一种抗血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）单抗，厄洛替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向抑制EGFR激酶活性。2种药物联合用药，将VEGFR和EGFR通路结合起来，将为转移性EGFR突变的NSCLC患者提供一种新的一线治疗选择。

       ASCO上公布的其他TKI联合方案

       1.SINDAS研究：EGFR-TKI联合放疗：（摘要号9508）

       SINDAS研究是四川省人民医院曾铭教授团队将EGFR-TKI+放疗用于一线的一项III期研究，纳入了未经治的EGFR突变寡转移（≤5个转移灶）晚期NSCLC患者，使用标准治疗方案TKI联合或不联合放疗进行一线治疗。联合放疗组的患者针对每个病灶都进行了SBRT（立体定向放疗）治疗。

       结果显示，在入组的133例患者中，TKI+放疗组成功显著延长了中位PFS，为20.20个月 vs 12.5个月（HR 0.6188，P＜0.001），同时也显著延长了中位OS（25.50个月 vs 17.40个月，HR 0.6824，P＜0.001）。

       安全性方面，放疗的加入并没有增加3级及以上AE，在皮疹、肝损伤、肺炎等AE的发生两组均无差异。

       本次双关键指标的延长，对于EGFR寡转移一线治疗可说是意义非凡，更是证实了放疗对于晚期肿瘤患者的重要治疗地位。

       2.ALTER-L004研究：安罗替尼+埃克替尼（摘要号9573）

       安罗替尼是国内自主研发的口服抗血管生成药。埃克替尼是国内研发的第一代EGFR-TKI。本次大会上公布了安罗替尼联合埃克替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的研究结果。

       这项前瞻性单臂研究纳入了35例患者，使用安罗替尼12mg（1-14天）+埃克替尼（125mg，tid）进行治疗。结果显示，30例可评估疗效患者的ORR为59%，DCR为88%。其他数据未公布。安全性可管理。期待双口服靶向药在一线的今后走向。

       3.RELAY+研究: 吉非替尼+雷莫芦单抗（摘要号9564）

       RELAY+研究模拟RELAY研究，不同的是，将厄洛替尼换成吉非替尼。研究纳入了未经治的EGFR突变晚期NSCLC患者，一线使用吉非替尼+雷莫芦单抗进行治疗。

       共纳入了82例患者。结果显示，中位随访时间13.8个月时，PFS数据未成熟，1年PFS率达到65%。ORR为71%，DCR为99%。中位DOR（缓解持续时间）为13.6个月。

       4.NEJ026研究：贝伐单抗+厄洛替尼（摘要号9506）

       NEJ026 III期研究纳入EGFR突变NSCLC患者，一线使用厄洛替尼+贝伐单抗vs厄洛替尼进行治疗，既往公布了PFS得到延长的阳性结果，这次报道了OS。结果显示，两组的中位OS分别为50.7（联合组） vs 46.2（单药组）个月，OS无差异（HR=1.00）。两组分别有25.9%（联合组）及23.2%（单药组）在二线接受奥希替尼治疗，两组的中位PFS2（从入组到二线治疗疾病进展）为联合组28.6 vs 单药组24.3个月。二线治疗中，奥希替尼的中位OS优于化疗（50.7 vs 40.1个月）。综上，EGFR-TKI+抗血管生成药虽然可延长PFS，但却未能转化成长期生存获益。

       EGFR-TKI是EGFR突变患者的标准一线治疗，然而如何延缓并克服其耐药从而实现疗效最大化已成为目前亟待解决的临床难题。新的联合治疗模式的探索，将是未来很长一段时间的研究方向，让我们一起期待吧。

       参考：

       1.Lilly's CYRAMZA® (ramucirumab) Receives FDA approval as First-Line Treatment for Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer.

       2.2020ASCO abstract.