2011年，随着苹果创始人史蒂夫·乔布斯的去世，让胰 腺神经内分泌肿瘤（pNET）这个癌症进入了大众的视野。神经内分泌肿瘤历来是癌症治疗领域的难点。在2020年ESMO 年会上再次传来好消息，中国本土创新抗肿瘤药 索凡替尼 在包括pNET，非胰 腺神经内分泌肿瘤中表现出色，亚组分析结果精彩呈现。

       SANET-ep研究是一项在中国开展的索凡替尼治疗G1/G2级晚期非胰 腺神经内分泌瘤III期研究（ESMO 2019 LBA76），该研究结果显示，相对于安慰剂，索凡替尼组能显著延长患者的中位无进展生存期（PFS）（9.2个月 vs 3.8个月），且安全性良好，患者耐受性高。

       多个研究证实Ki-67指数增高与神经内分泌瘤（NET）患者更具侵袭性的临床病程和更差的预后有关，而起源于不同部位的NETs的生存率也有所不同。在此报告中将不同Ki-67表达水平（<3％、3-10％、> 10％）及肿瘤原发部位（前肠、中肠、后肠、其他，未知）分层并对PFS和客观缓解率（ORR）进行事后分析。

       该亚组分析结果显示，相较于安慰剂组，索凡替尼能显著延长Ki-67 3%-10％和Ki-67>10％亚组的中位PFS，Ki-67<3％亚组的PFS数值获得改善。索凡替尼组中三个亚组的ORR均显著优于安慰剂组。尤其值得关注的是，在三个不同Ki-67指数亚组中索凡替尼组减瘤患者比例均高于安慰剂组，对于Ki-67<20% ep-NET患者，索凡替尼组减瘤患者比例在Ki-67<3%亚组占57.1%，Ki-67 3%-10% 亚组占61.5%，Ki-67>10%亚组占63.3%。

       按照肿瘤原发部位亚组分析结果显示，索凡替尼组较安慰剂组能显著延长来源于前肠与后肠NET患者的中位PFS；数值上延长起源未知亚组的PFS。索凡替尼组中肿瘤起源于前肠、中肠和未知来源部位亚组的ORR分别为18.4％（95%CI 8.8-32.0）、16.7％（95%CI 2.1-48.4）和10.0％（95%CI 1.2-31.7），而安慰剂组ORR为0。在不同肿瘤原发部位的亚组中，索凡替尼组的减瘤患者比例均高于安慰剂组。

       该事后分析结果说明，对于不同Ki-67指数与原发部位来源的ep-NET，索凡替尼都具有显著临床意义。且事后分析的结果与SANET-ep初次分析结果一致，在主要亚组中都观察到了索凡替尼带来的改善效果。

       索凡替尼是和黄医药继呋喹替尼之后迎来的又一员创新小分子靶向药物，也是和黄医药自主发现、研发，完成在中国的概念验证试验，并扩展到美国进行临床研究的第一个肿瘤候选药物。自立项以来，经过前期化合物筛选、临床前药效学评估、临床试验的重重考验，索凡替尼取得了诸多成绩。在这14年的研发历程中，以下一些里程碑式事件值得回顾。

       2019年3月

       徐建明教授牵头的索凡替尼治疗神经内分泌肿瘤的Ib/II期研究结果（发表于《Clinical Cancer Research》，IF：8.911）得到《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology；影响因子：36.4分）杂志高度评价并在其网站发布的重要新闻（Breaking News）

       2019年9月29日

       索凡替尼以晚期非胰 腺神经内分泌瘤为适应症的III期关键性研究 SANET-ep成功登上欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会舞台，作为当天NET专场中的首个口头发言；

       2019年11月21日

       索凡替尼获得美国食品药品监督管理局（FDA）用于胰 腺来源NET治疗的孤儿药资格认定；

       2020年1月20日

       索凡替尼以晚期胰 腺神经内分泌瘤为适应症的III期关键性研究SANET-p研究达到无进展生存期（PFS）这一预设主要疗效终点，独立数据监察委员会建议提前终止研究；

       2020年4月17日

       FDA授予索凡替尼两项快速通道资格，用于治疗不适合手术的晚期进展期胰 腺来源和非胰 腺来源NET患者；

       2020年4月27~28日

       北京大学肿瘤医院沈琳教授团队开展的 "索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤患者的I期临床研究" 成果和 "索凡替尼在中美患者中的药代动力学特征及安全性比较" 亮相美国癌症研究协会（AACR）线上虚拟年会；

       2020年5月

       索凡替尼在美国NET患者中的疗效和安全性探索性研究和SANET-ep研究健康相关生活质量结果在ASCO线上年会予以公布。

       作为一种新型口服抗血管生成-免疫激活激酶抑制剂，索凡替尼既可通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR-1/2/3）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）来抑制血管生成，也可通过抑制集落刺激因子-1受体（CSF-1R）来调节肿瘤相关巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫应答。因此，索凡替尼是一个具备抗血管生成与免疫激活双重作用的抗肿瘤新药。

       SANET-ep研究的成功使得索凡替尼成为全球首个针对ep-NET人群获得确证性疗效结果的VEGFR抑制剂，也是首个针对中国NET人群中获得确证性疗效结果的靶向药物。同时，索凡替尼是全球首个可全面覆盖非胰 腺及胰 腺来源神经内分泌肿瘤的靶向药，填补了国内NET治疗领域的空白。相信 索凡替尼 凭借其可靠的疗效、良好的耐受性、联合用药的可能性，以及抗血管生成-免疫激活的双重活性抑制剂的特性，将成为中国和全球肿瘤患者极具吸引力的治疗选择。

 参考来源：

       1.Z. Zhou, et al. Subgroup analysis by Ki-67 and primary tumor origins of the randomized, placebo-controlled phase 3 study of surufatinib in advanced well-differentiated extrapancreatic neuroendocrine tumors (SANET-ep). 2020 ESMO. Abstract #4261.

       2.Hamilton NA, et al. Ki-67 predicts disease recurrence and poor prognosis in pancreatic neuroendocrine neoplasms. Surgery. 2012;152(1):107-113.

       3.Martin-Perez E, et al. Prognostic factors and long-term outcome of pancreatic neuroendocrine neoplasms: Ki-67 index shows a greater impact on survival than disease stage. The large experience of the Spanish National Tumor Registry (RGETNE). Neuroendocrinology. 2013;98(2):156-168.

       4.Marchevsky AM, Hendifar A, Walts AE. The use of Ki-67 labeling index to grade pulmonary well-differentiated neuroendocrine neoplasms: current best evidence. Mod Pathol. 2018; 31(10): 1523-1531.