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作者:忆 来源:忆
2021-10-21
10月19日,CDE官网显示成都百裕制药股份有限公司4类仿制药「富马酸二甲酯肠溶胶囊」的上市申请获受理,这意味国内首家国产富马酸二甲酯肠溶胶囊报产。

       10月19日,CDE官网显示成都百裕制药股份有限公司4类仿制药「 富马酸二甲酯 肠溶胶囊」的上市申请获受理,这意味国内首家国产富马酸二甲酯肠溶胶囊报产。

富马酸二甲酯肠溶胶囊

       富马酸二甲酯是多发性硬化症(MS)领域的重磅产品,其结构简单,但具体的作用机制尚不十分明确。据文献,富马酸二甲酯能激活Nrf2-ARE抗氧化信号通路,从而减轻活性氧对细胞的损害。Nrf2是一种含有亮氨酸基本结构的转录因子,在调节细胞抗氧化应激反应中起着重要作用,一旦被活性氧激活,便与其抑制蛋白keap1解偶联使Nrf2转移入核并与其反应元件--ARE结合,从而启动一系列基因表达来对抗氧化应激。而氧化应激和炎症是MS的关键致病因子。

       最初,富马酸二甲酯被开发作为一种抑菌防霉的工业原料,后被Fumapharm AG公司开发用于临床,2003年渤健从Fumapharm AG公司获得富马酸二甲酯全球范围内的独家专有权。2006年,渤健又以2.2亿美元的价格收购Fumapharm AG公司,获得后者的富马酸二甲酯(BG-12)FUMADERM®(一种含富马酸酯的口服肠溶片,1994年在德国被批准用于治疗中度至重度寻常型银屑病)。

       2013年3月,渤健向FDA递交的富马酸二甲酯肠溶胶囊治疗MS的新药申请(NDA)获FDA批准,商品名为Tecfidera。据渤健2019年底发布的新闻稿,Tecfidera已在69个国家/地区获得批准,已有41.5万例患者接受了临床试验或处方治疗。

       上市后,Tecfidera就迅速进入重磅行列,2013年至2020年其全球销售额累计达到281.53亿美元。但由于专利悬崖问题以及其他MS药物的竞争,Tecfidera 2020年销售额开始下滑。

Tecfidera上市后全球销售情况

       值得一提的是,2020年6月,迈兰在美国西弗吉尼亚州北区地方法院的诉讼中获胜,渤健Tecfidera专利被判无效。2020年8月,迈兰的Tecfidera仿制药在美国获批。

       渤健并没有坐以待毙,2019年10月推出了Tecfidera的升级版本Vumerity(diroximel fumarate)。该药由Alkermes研制,后授权给渤健,该药属于控释剂型的富马酸单甲酯(MMF)前药,可在体内快速转化为MMF,而MMF具有免疫调节和神经保护作用。与Tecfidera相比,Vumerity具有更好的胃肠道耐受性和安全性,2020年销售额达到0.64亿美元。

       在国内,Tecfidera被列入CDE发布的《第三批临床急需境外新药名单》。2021年4月,渤健的富马酸二甲酯肠溶胶囊通过优先审评被NMPA批准用于治疗包括临床孤立综合征、复发缓解型、活动性继发进展型复发型多发性硬化成年患者。

       在国内,渤健围绕Tecfidera布局了一系列专利,例如2015年至2016年期间渤健又申请了多发性硬化症的医药用途专利CN107106530A、缓释片剂专利CN107205942A和要求保护用于制备缓释制剂的富马酸二甲酯颗粒的专利CN107920997A。

       鉴于富马酸二甲酯肠溶胶囊的巨大市场潜力,我国十余家药企积极布局其仿制药市场。其中成都百裕制药率先完成BE试验递交4类仿制药上市申请,人福药业和华海药业处于BE试验阶段,豪森药业、青峰药业等7家企业已经获批临床。

       多发性硬化(MS)是一种慢性、致残性的疾病,以中枢神经系统(Central nervous system,CNS)炎性脱髓鞘病变为主要特征,是非外伤致残的主要原因。MS好发于20-40岁青壮年,据统计全球约2000多万MS患者,其中女性约占2/3。2018 年 5 月,MS在国内被列入国家卫生健康委员会等五部门联合制定的《第一批罕见病目录》。

       根据病程,MS分为四型,即复发缓解型(RRMS 约占85%)、继发进展型(SPMS)、原发进展型(PPMS 约占10%)和进展复发型(PRMS 约占5%),其中80% RRMS可发展为SPMS。

       疾病修正治疗(DMT)是MS患者缓解期的标准治疗方案。DMT通过抑制或调节免疫功能来改变MS进程,主要在MS的复发阶段发挥抗炎活性、降低复发率,减少MRI 损伤的累积,稳定、延缓并适度改善残疾状况。

       随着对罕见病的重视,近年来国内批准了多款MS药物及其相关MS药物的仿制药,详见下表,其中特立氟胺、芬戈莫德、西尼莫德均已通过谈判进入2020年国家医保。

近年NMPA批准的MS药物

       特立氟胺(商品名为 Aubagio)是赛诺菲开发的一种口服嘧啶合成酶抑制剂和免疫调节剂,主要通过抑制二氢乳清酸脱氢酶阻止淋巴细胞中嘧啶的合成,2012年9月在美国被批准用于治疗成人复发型MS,2013 年 9 月在欧洲获批,2020年其销售额高达20.45亿欧元。2018年9月,原研特立氟胺在国内被批准用于治疗复发型多发性硬化。目前,盛世泰科和辰欣药业已先后递交特立氟胺4类仿制药上市申请。

       芬戈莫德和西尼莫德均属于选择性1-磷酸鞘氨醇受体(S1PR)调节剂,通过与淋巴细胞中的S1P1亚型受体相结合防止它们进入MS患者的中枢神经系统,从而达到抑制炎症的效果。其中芬戈莫德于2010年9月被FDA批准,2020年销售额达30.03亿美元,西尼莫德于2019年3月被FDA批准,2020年销售额达1.7亿美元。在国内,芬戈莫德和西尼莫德先后于2019年7月和2020年5月被NMPA批准。广东东阳光药业于2020年2月在国内递交芬戈莫德4类仿制药上市申请(相关受理号为CYHS2000114)。

       氨吡啶缓释片是首 个具有改善 MS 成人患者的步行能力,并在 MS 成人患者中证明了其临床疗效的治疗药物。2021年5月, 渤健的氨吡啶缓释片被NMPA正式批准用于改善多发性硬化( MS)合并步行障碍(EDSS 评分 4-7 分)成年患者的步行能力。

       此外,诺华的MS药物——奥法妥木单抗也已在国内递交上市申请(相关受理号为JXSS2000049)。奥法妥木单抗是一款靶向CD20阳性B细胞的全人源抗体,最初被批准用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL),后来被诺华开发作为新一代的B细胞耗竭剂,2020年8月被FDA批准用于治疗复发型多发性硬化症(RMS),包括成人临床孤立综合征,复发性疾病以及活动性继发性进行性疾病,商品名为Kesimpta。

       而且,除了布局仿制药,我国药企还积极研发 MS 新药,如康乃馨药的S1P1调节剂CBP-307(1期临床)、百奥泰的CD20靶向单抗BAT-4306F(获批临床)、振东制药的ZD03(1期临床)、诺诚健华的BTK抑制剂奥布替尼(2期临床)。

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