10月19日，CDE官网显示成都百裕制药股份有限公司4类仿制药「 富马酸二甲酯 肠溶胶囊」的上市申请获受理，这意味国内首家国产富马酸二甲酯肠溶胶囊报产。

       富马酸二甲酯是多发性硬化症（MS）领域的重磅产品，其结构简单，但具体的作用机制尚不十分明确。据文献，富马酸二甲酯能激活Nrf2-ARE抗氧化信号通路，从而减轻活性氧对细胞的损害。Nrf2是一种含有亮氨酸基本结构的转录因子，在调节细胞抗氧化应激反应中起着重要作用，一旦被活性氧激活，便与其抑制蛋白keap1解偶联使Nrf2转移入核并与其反应元件--ARE结合，从而启动一系列基因表达来对抗氧化应激。而氧化应激和炎症是MS的关键致病因子。

       最初，富马酸二甲酯被开发作为一种抑菌防霉的工业原料，后被Fumapharm AG公司开发用于临床，2003年渤健从Fumapharm AG公司获得富马酸二甲酯全球范围内的独家专有权。2006年，渤健又以2.2亿美元的价格收购Fumapharm AG公司，获得后者的富马酸二甲酯（BG-12）FUMADERM®（一种含富马酸酯的口服肠溶片，1994年在德国被批准用于治疗中度至重度寻常型银屑病）。

       2013年3月，渤健向FDA递交的富马酸二甲酯肠溶胶囊治疗MS的新药申请（NDA）获FDA批准，商品名为Tecfidera。据渤健2019年底发布的新闻稿，Tecfidera已在69个国家/地区获得批准，已有41.5万例患者接受了临床试验或处方治疗。

       上市后，Tecfidera就迅速进入重磅行列，2013年至2020年其全球销售额累计达到281.53亿美元。但由于专利悬崖问题以及其他MS药物的竞争，Tecfidera 2020年销售额开始下滑。

       值得一提的是，2020年6月，迈兰在美国西弗吉尼亚州北区地方法院的诉讼中获胜，渤健Tecfidera专利被判无效。2020年8月，迈兰的Tecfidera仿制药在美国获批。

       渤健并没有坐以待毙，2019年10月推出了Tecfidera的升级版本Vumerity（diroximel fumarate）。该药由Alkermes研制，后授权给渤健，该药属于控释剂型的富马酸单甲酯（MMF）前药，可在体内快速转化为MMF，而MMF具有免疫调节和神经保护作用。与Tecfidera相比，Vumerity具有更好的胃肠道耐受性和安全性，2020年销售额达到0.64亿美元。

       在国内，Tecfidera被列入CDE发布的《第三批临床急需境外新药名单》。2021年4月，渤健的富马酸二甲酯肠溶胶囊通过优先审评被NMPA批准用于治疗包括临床孤立综合征、复发缓解型、活动性继发进展型复发型多发性硬化成年患者。

       在国内，渤健围绕Tecfidera布局了一系列专利，例如2015年至2016年期间渤健又申请了多发性硬化症的医药用途专利CN107106530A、缓释片剂专利CN107205942A和要求保护用于制备缓释制剂的富马酸二甲酯颗粒的专利CN107920997A。

       鉴于富马酸二甲酯肠溶胶囊的巨大市场潜力，我国十余家药企积极布局其仿制药市场。其中成都百裕制药率先完成BE试验递交4类仿制药上市申请，人福药业和华海药业处于BE试验阶段，豪森药业、青峰药业等7家企业已经获批临床。

       多发性硬化（MS）是一种慢性、致残性的疾病，以中枢神经系统（Central nervous system，CNS）炎性脱髓鞘病变为主要特征，是非外伤致残的主要原因。MS好发于20-40岁青壮年，据统计全球约2000多万MS患者，其中女性约占2/3。2018 年 5 月，MS在国内被列入国家卫生健康委员会等五部门联合制定的《第一批罕见病目录》。

       根据病程，MS分为四型，即复发缓解型（RRMS 约占85%）、继发进展型（SPMS）、原发进展型（PPMS 约占10%）和进展复发型（PRMS 约占5%），其中80% RRMS可发展为SPMS。

       疾病修正治疗（DMT）是MS患者缓解期的标准治疗方案。DMT通过抑制或调节免疫功能来改变MS进程，主要在MS的复发阶段发挥抗炎活性、降低复发率，减少MRI 损伤的累积，稳定、延缓并适度改善残疾状况。

       随着对罕见病的重视，近年来国内批准了多款MS药物及其相关MS药物的仿制药，详见下表，其中特立氟胺、芬戈莫德、西尼莫德均已通过谈判进入2020年国家医保。

       特立氟胺（商品名为 Aubagio）是赛诺菲开发的一种口服嘧啶合成酶抑制剂和免疫调节剂，主要通过抑制二氢乳清酸脱氢酶阻止淋巴细胞中嘧啶的合成，2012年9月在美国被批准用于治疗成人复发型MS，2013 年 9 月在欧洲获批，2020年其销售额高达20.45亿欧元。2018年9月，原研特立氟胺在国内被批准用于治疗复发型多发性硬化。目前，盛世泰科和辰欣药业已先后递交特立氟胺4类仿制药上市申请。

       芬戈莫德和西尼莫德均属于选择性1-磷酸鞘氨醇受体（S1PR）调节剂，通过与淋巴细胞中的S1P1亚型受体相结合防止它们进入MS患者的中枢神经系统，从而达到抑制炎症的效果。其中芬戈莫德于2010年9月被FDA批准，2020年销售额达30.03亿美元，西尼莫德于2019年3月被FDA批准，2020年销售额达1.7亿美元。在国内，芬戈莫德和西尼莫德先后于2019年7月和2020年5月被NMPA批准。广东东阳光药业于2020年2月在国内递交芬戈莫德4类仿制药上市申请（相关受理号为CYHS2000114）。

       氨吡啶缓释片是首 个具有改善 MS 成人患者的步行能力，并在 MS 成人患者中证明了其临床疗效的治疗药物。2021年5月， 渤健的氨吡啶缓释片被NMPA正式批准用于改善多发性硬化（ MS）合并步行障碍（EDSS 评分 4-7 分）成年患者的步行能力。

       此外，诺华的MS药物——奥法妥木单抗也已在国内递交上市申请（相关受理号为JXSS2000049）。奥法妥木单抗是一款靶向CD20阳性B细胞的全人源抗体，最初被批准用于治疗慢性淋巴细胞性白血病（CLL），后来被诺华开发作为新一代的B细胞耗竭剂，2020年8月被FDA批准用于治疗复发型多发性硬化症（RMS），包括成人临床孤立综合征，复发性疾病以及活动性继发性进行性疾病，商品名为Kesimpta。

       而且，除了布局仿制药，我国药企还积极研发 MS 新药，如康乃馨药的S1P1调节剂CBP-307（1期临床）、百奥泰的CD20靶向单抗BAT-4306F（获批临床）、振东制药的ZD03（1期临床）、诺诚健华的BTK抑制剂奥布替尼（2期临床）。