随着药企半年报的陆续发布，2023上半年全球畅销药TOP10已呈现。其中赛诺菲/再生元的自免领域药物明星产品 Dupixent （度普利尤单抗）以48.78亿欧元（约53.5亿美元）的销售额排在第六名，同比增长36.7%（CER），年底突破100亿美元已无悬念，尽显超级重磅炸 弹风姿。

       Dupixent是一种完全人源化的单抗，可抑制IL-4和IL-13通路信号传导，侧重于具有2型炎症的患者治疗。Dupixent于2017年首次获批，用于治疗特应性皮炎，之后相继获得哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉病、结节性痒疹和嗜酸性食管炎等适应症批准。

       在国内，Dupixent于2020年6月获批用于成人中重度特应性皮炎的治疗。2020年12月底，经国家医保谈判，被正式列入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2020年）》。2021年9月，Dupixent在中国获批用于治疗外用药控制不佳或不建议使用外用药的12岁及以上青少年和成人中重度特应性皮炎。2022年2月，Dupixent获得NMPA批准，拓展用于治疗外用药控制不佳或不建议使用外用药的6岁及以上儿童和成人中重度特应性皮炎。

       在Dupixent的影响下，国内也掀起了IL-4靶点的研发热潮。

关键炎症靶点：IL-4

       免疫系统是人体的一道天然屏障，在人体免疫系统中，原始T细胞经刺激后，可分化为不同路径的辅助型T细胞（Th），按照Th细胞各自分泌的细胞因子群，可划分不同类型的炎症反应。其中Th2介导的2型炎症已被证明主要参与粘膜表面的屏障免疫。Th2主要通过分泌细胞因子IL-4、IL-5、IL-9和IL-13发挥作用。其中IL-4是发挥关键作用的细胞因子：它可以诱导初始CD4+T细胞分化成Th2细胞，进而产生更多细胞因子，启动2型炎症反应。

       IL-4在2型炎症中的作用机制（来源：参考1）

       研究发现，IL-4通过与其特异性受体（IL-4R）结合发挥生物学活性。IL-4R有两种类型：1型受体由IL-4Rα亚基和γc亚基组成，通常位于T细胞、B细胞、嗜酸性粒细胞等细胞表面，可特异性结合IL-4；2型受体由IL-4Rα亚基和IL-13Rα1亚基组成，主要位于上皮细胞、平滑肌细胞等，可以同时结合IL-4和IL-13。IL-4与IL-4Rα细胞外结构域的结合导致细胞内受体结构域的构象变化，激活受体相关的Janus激酶，导致STAT6的募集及其磷酸化。活化的STAT6形成同型二聚体，易位至细胞核并促进对IL-4有反应的基因的转录。其他磷酸化酪氨酸残基与具有磷酸酪氨酸结合 (PTB) 结构域的蛋白质结合，包括胰岛素受体底物 (IRS) 蛋白质。磷酸化的IRS蛋白随后可以激活 PI3K/AKT 信号通路或 MAPK 级联反应，从而启动一系列生物学功能。

       除了度普利尤单抗外，还有多款靶向IL-4R的新药在研，其中多款来自中国药企。

       国内在研IL-4R靶向药（来源：公开资料）

 CM310

       康诺亚自研的CM310是一款重组人源化单克隆抗体，以IL-4Rα为靶点，通过阻断IL-4Rα与IL-4以及IL-13的结合从而抑制其生物活性。目前，CM310治疗成年人中重度特应性皮炎的适应症已获得CDE授予的突破性治疗药物认定。除了特应性皮炎以外，CM310还可有效治疗中重度哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病等多种免疫性疾病。

       针对成人中重度特异性皮炎Ib/IIa期的临床数据显示，治疗43天后，高剂量组中有高达77.8%的患者EASI（湿疹面积与严重程度指数）较基线下降了75%，而安慰剂组中只有10%达到EASI-75。在CM310高剂量治疗43天后，IGA评分为0或1并且同时满足IGA评分降低2分的患者比例达到了33.3%。在安全性上，CM310治疗组中31.0%的患者出现了轻度或中度的治疗相关不良反应，无中度以上治疗相关不良反应，安全性良好。

CBP-201

       CBP-201是一个靶向IL-4Rα的抗体药物。在治疗中重度特应性皮炎患者中开展的II期临床研究显示，CBP-201达到了主要有效性终点，显著改善了从基线到第16周的EASI评分的下降百分比，所有三个CBP-201治疗组（300mg每2周一次，150mg每2周一次或者300mg每4周一次（Q4W））在第16周都显著优于安慰剂组。

   SHR-1819

       SHR-1819是恒瑞医药自主研发的一种靶向人IL-4Rα的重组人源化单克隆抗体，可以阻断白介素通路，抑制下游炎性信号的传导，最终改善疾病的炎症状态并控制疾病进展。SHR-1819能够同时阻断IL-4和IL-13的信号传导，拟用于治疗2型炎症相关疾病。2021年9月，SHR-1819用于特应性皮炎的申请获得国家药品监督管理局批准。

       2023年5月，恒瑞医药收到CDE核准签发的《药物临床试验批准通知书》，同意SHR-1819开展用于慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者的临床试验。

       药物研发最终考验的是临床价值，能否满足未竟的临床需求，期待靶向 IL-4Rα 的药物研发有更好的临床数据出现，造福炎症性疾病患者。

       参考：

       1. Gandhi NA,et al(2016).Targetingkey proximal drivers of type 2 inflammation in disease. Nat Rev Drug Discov. doi: 10.1038/nrd4624.

       2. Keegan AD, Leonard WJ, Zhu J. Recent advances in understanding the role of IL-4 signaling. Fac Rev. 2021 Sep 7;10:71. doi: 10.12703/r/10-71.

       3. Shi JB, Fu QL, Zhang H, et al. Epidemiology of chronic rhinosinusitis: results from a cross-sectional survey in seven Chinese cities. Allergy. 2015; 70(5): 533-539.