慢性鼻窦炎是一种常见的耳鼻咽喉科疾病，临床上分为慢性鼻窦炎不伴鼻息肉和慢性鼻窦炎伴鼻息肉（ CRSwNP ）两种类型。流行病学数据显示，中国慢性鼻窦炎的发病率约为13%，其中CRSwNP约占25%-30%，预计中国CRSwNP现有患者量大约为0.28-0.35亿。

       CRSwNP病程较长，至少12周，临床表现为鼻塞、鼻涕、面部疼痛或压力以及嗅觉丧失。而且，CRSwNP具有免疫异质性，患者常因疾病迁延不愈、反复发作而影响生活质量。

       CRSwNP治疗以鼻用糖皮质激素联合内镜鼻窦手术为主，但至少20%的患者需再次手术，而且随访时间越长，CRSwNP患者复发和再手术的比例越高。

       生物制剂的发展给CRSwNP等多种疾病带来了治疗革命，目前全球监管机构已批准3款生物制剂用于治疗CRSwNP，即Dupixent（度普利尤单抗）、Xolair（奥马珠单抗）和Nucala（美泊利珠单抗）。这三款药物作用于不同的靶点，除被批准用于治疗CRSwNP，还被批准用于治疗其他免疫及炎性疾病，如哮喘、特应性皮炎等。市场表现上，Dupixent已进入百亿美元行列，2023年全球销售额高达117亿美元。

       Dupixent是赛诺菲和再生元合作开发的一款IL-4Rα靶向人源化单抗，可抑制IL-4和IL-13通路的信号传导，进而抑制2型炎症反应。2019年6月，该药被FDA批准联合其他药物，用于治疗病情控制不足的CRSwNP成人患者。此外，Dupixent用于治疗CRSwNP青少年患者的sBLA正在FDA接受优先审查，PDUFA日期为2024年9月15日。

       Xolair是罗氏和诺华联合开发的一款抗IgE单抗，2020年8月被批准作为鼻内皮质类固醇（INC）的附加（add-on）疗法，用于治疗采用INC不能充分控制病情的严重CRSwNP成人患者（≥18岁）。

       Nucala是GSK开发的一款抗IL-5单抗，2021年7月被FDA批准用于对INC应答不足，18岁及以上成人CRSwNP患者的附加维持治疗。

       此外，目前还有多款在研CRSwNP新药，详见下表。这些在研药物作用靶点比较集中，主要是IL-4Rα和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）。

       研发进度上，康诺亚的司普奇拜单抗（CM310）进展较快，其CRSwNP适应症已被CDE纳入优先审评。该药是一款针对IL-4Rα的高效、人源化单抗，通过靶向IL-4Rα，可双重阻断IL-4及IL-13的信号传导。2023年12月，司普奇拜单抗治疗CRSwNP的3期临床研究（CM310-102208）完成双盲治疗期数据揭盲及初步统计分析，临床数据达到主要终点。

       TQH2722、QX005N等几款IL-4Rα靶向单抗治疗CRSwNP的临床试验进入2期阶段。其中TQH2722是正大天晴与博奥信生物共同开发的一款IL-4Rα靶向人源化单抗，已公布的1期临床研究结果显示其具有良好的安全性和耐受性。

       QX005N是荃信生物开发的一款IgG4型人源化单抗，2024年1月被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗成人中重度结节性痒疹。

       GR1802是智翔金泰自主研发的一款重组全人源抗IL-4Rα单抗，其中重度特应性皮炎、中重度哮喘适应症进展较快，预计将于2026、2027年获批上市。

       SHR-1819是恒瑞医药自主研发的一种IL-4Rα靶向重组人源化单抗，2023年5月其治疗CRSwNP的临床试验申请获CDE批准。

       SSGJ-611是三生国健自主创新研发的一种独特的拥有全新氨基酸序列的人源化抗IL-4Rα单抗，其治疗成人中重度特应性皮炎的临床试验进入3期阶段。

       用药方面，上述这几款IL-4Rα靶向单抗均通过皮下注射给药，大多每2周给药一次，其中SSGJ-611可以每2周或4周给药一次。

       值得一提的是，IL-4Rα靶向药因独特的药理特性和临床应用前景，市场潜力巨大。弗若斯特沙利文报告显示：全球IL-4Rα靶向疗法的市场规模预期将于2030年达到287亿美元，我国IL-4Rα靶向疗法市场规模预期将于2030年达到282亿元人民币。期待更多的IL-4Rα靶向疗法被批准治疗CRSwNP。

       GSK的Depemokimab也被开发用于治疗CRSwNP。该药是在3期试验中进行评估的首个IL-5靶向超长效生物制品，能够与IL-5以高亲和力结合，仅需每半年注射一次。2024年5月，GSK宣布Depemokimab治疗严重哮喘的两项关键3期临床试验SWIFT-1和SWIFT-2取得积极结果。

       Tezepelumab、CM326、TQC2731等几款TSLP靶向单抗也被开发用于治疗CRSwNP，其中Tezepelumab是安进与阿斯利康联合开发的一款TSLP靶向人源化单抗，已于2021年12月被FDA批准用于12岁及以上重症哮喘患者的附加维持治疗。目前，该药治疗CRSwNP的临床试验已进入3期阶段。

       CM326是康诺亚开发的一款靶向TSLP的重组人源化单抗，TQC2731是正大天晴与博奥信合作开发的一款抗TSLP单抗。SHR-1905是恒瑞自主研发且具有知识产权的TSLP靶向单抗，2023年5月在国内获批临床，用于治疗CRSwNP。值得一提的是，2023年8月，恒瑞医药将SHR-1905在大中华区以外的全球开发、生产和商业化权力授权给One Bio，交易总金额超10亿美元。

       目前TSLP靶向药虽未被批准用于治疗CRSwNP，但其整体较IL-4Rα靶向药有一个明显优势，大多只需每4周给药一次，而IL-4Rα靶向药大多需要每2周给药一次。

  总结

       作为一种常见的耳鼻咽喉科疾病，慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）的治疗随着生物制剂的出现也迎来了不错进展。目前，全球已批准3款生物制剂用于治疗CRSwNP，而以这三款药物为代表的多款同靶点药物，即IL-4Rα和TSLP靶向单抗也被开发用于治疗CRSwNP，其中康诺亚司普奇拜单抗治疗CRSwNP的上市申请已被CDE纳入优先审评。此外，部分在研 CRSwNP 药物具有更好的给药优势，可以4周或半年给药一次。期待未来监管机构早日批准疗效更佳、给药更便捷的CRSwNP新药。