醛固酮是人类肾上腺皮质球状带区域分泌的一种盐皮质激素，通过调节肾脏对钠离子的重吸收，维持水盐平衡。过量的醛固酮不适当地激活盐皮质激素受体，会增加血浆体积，导致血压升高。此外，醛固酮水平过高会造成心肌及血管间质纤维化，导致心室和血管重构，诱发白细胞浸润造成及冠脉和心肌损伤、心律失常。

       醛固酮合成酶（AS，由CYP11B2基因编码) 控制醛固酮的合成，几十年来一直是治疗 高血压 的药理学靶点。但由于产生醛固酮的酶和产生皮质醇的酶有93%是相同的，高选择性醛固酮合成酶的研发一直没有突破性进展。

       据不完全统计，目前全球药企已研发出几款醛固酮合成酶抑制剂（详见下表），这几款药物主要被开发用于治疗难治性高血压以及慢性肾脏病，其中三款已进入3期临床。

       具体品种上，BI 690517是一种新型强效的醛固酮合成酶抑制剂，其设计具有高选择性，可潜在减缓慢性肾病（CKD）患者的肾损害进展并减少心血管事件。

       已公布的BI 690517治疗CKD的2期临床试验结果显示：无论是否联合SGLT2抑制剂，BI 690517均可降低蛋白尿，且安全性良好。此外，无论是否联合恩格列净治疗，BI 690517均可显著降低血浆醛固酮水平。

       具体数据为：14周时，在恩格列净为背景治疗基础上，10 mg BI 690517治疗组经安慰剂校正后首次晨尿的尿白蛋白/肌酐比值（UACRFMV）中位值降幅度高达 -39.5%，其中高达70%患者实现UACRFMV降幅≥30%；而在未联合恩格列净治疗组中，BI 690517最高可使51%患者实现UACRFMV降幅≥30%。

       Baxdrostat是一种小分子高选择性醛固酮合酶抑制剂，能够高选择性抑制醛固酮合成酶，而不会阻断盐皮质激素受体，被开发用于治疗难治性高血压、原发性醛固酮增多症（Spark-PA）以及慢性肾病（CKD）合并高血压。

       临床前和1期研究表明，与皮质醇合成酶相比，Baxdrostat对醛固酮合成酶具有非常高的选择性（100:1），多个剂量水平的baxdrostat可降低血浆醛固酮水平，但不降低皮质醇水平。而且，Baxdrostat安全性、耐受性良好，半衰期支持每日一次给药。

       已公布的Baxdrostat治疗难治性高血压的2期临床研究BrigHTN结果显示：Baxdrostat可剂量依赖性的降低难治性高血压患者的血压和血醛固酮水平。

       值得一提的是，Baxdrostat由CinCor Pharma开发，2023年1月阿斯利康斥资18亿美元收购CinCor Pharma将Baxdrostat纳入囊中。阿斯利康积极探索Baxdrostat联合SGLT2抑制剂达格列净（dapagliflozin）的治疗潜力，目前该组合疗法用于延缓CKD合并高血压成人患者肾功能下降的3期临床试验已经启动。

       Lorundrostat（MLS-101）一种高选择性、强效醛固酮合酶抑制剂，2020年Mineralys Therapeutics从Mitsubishi Tanabe获得该药的授权。

       已公布的Lorundrostat治疗难治性高血压的2期临床研究Target-HTN结果显示：每天口服一次loundrostat可使难治性高血压患者的血压显著降低。

       具体数据为：在意向性治疗群体中，12.5 mg、50 mg和100mg治疗组患者经安慰剂调整的收缩压下降水平分别为1.4 mmHg（未达统计显著水平）、9.7 mmHg（p=0.010）和7.9 mmHg（p=0.037）。而且，肥胖患者服用lorundrostat后血压下降幅度更大：对于BMI≥30 kg/m2的高血压患者，与安慰剂相比，50 mg和100mg lorundrostat治疗组患者的收缩压分别降低16.7 mmHg (p=0.002)和12.3 mmHg (p=0.030)。在亚群分析中，当患者同时使用噻嗪类利尿剂作为背景治疗时，loundrostat疗效更为显著，12.5 mg、50 mg和100mg治疗组经安慰剂调整的收缩压下降水平分别为5.3 mmHg（未达统计显著水平）、13.2 mmHg（p=0.010）和11.4 mmHg（p=0.028）。此外，loundrostat也可降低患者的舒张压、24小时动态血压、夜间收缩压等。

       JX09是新一代高选择性醛固酮合成酶抑制剂，临床前研究结果显示其能高效抑制醛固酮合成酶，并极少与机体内的同源酶发生作用，降低该抑制剂对皮质醇路径的影响。

       2023年2月，箕星药业通过收购PhaseBio获得PB6440的全球权益。2024年2月，该药在澳大利亚开展的1期临床试验首例受试者成功给药。

       总结

       整体来看，在研醛固酮合成酶抑制剂并不多，但同靶点间药物间竞争激烈，三款处于3期临床，目前无法预测谁将率先出线。此外，醛固酮合成酶抑制剂除被开发作为单药疗法，还有望联合SGLT2抑制剂、噻嗪类利尿剂等药物治疗慢性肾脏病、难治性 高血压 等。