近日，Locus Biosciences（以下简称“Locus”）公司宣布其名为ELIMINATE的2期试验Part 1组取得积极结果。该2期试验正在评估一种通过CRISPR-Cas3基因工程改造的噬菌体疗法LBP-EC01用于治疗由耐抗生素（AMR）和多重耐药（MDR）大肠杆菌（E. coli）引起的非复杂性尿路感染（uUTI）。

       全球每年约有1.5亿人受到尿路感染的困扰，其中约80%由对常用抗生素有耐药性的大肠杆菌引起。多达40%的尿路感染（UTI）患者在首次发作后的几个月内会复发。美国疾病控制与预防中心（CDC）和世界卫生组织（WHO）均将耐抗生素大肠杆菌视为迫切且严重的公共卫生威胁，需要开发新的治疗方法。

       2020年，Locus与BARDA（美国卫生与公众服务部战略准备和响应管理局ASPR的一部分）宣布了一项合作协议，共同资助LBP-EC01的开发。根据合作协议，BARDA将向Locus提供 高达9300万美元的资金，作为一项总额为1.52亿美元的计划的一部分，以支持LBP-EC01的2期和3期临床试验以及获得美国FDA批准上市所需的其他活动。

       ELIMINATE试验的Part 1部分为随机、开放标签的部分，其数据已在《柳叶刀感染病学》上发表。Part 1部分纳入了来自美国六个临床中心的39名成年女性患者，总体目标是确定LBP-EC01与口服甲氧苄啶/磺胺甲噁唑（TMP/SMX）的给药方案，以推进试验的Part 2部分。该目标通过评估尿液和血液中药代动力学（PK）的主要结果以及安全性的次要结果来实现，这些结果均在至少给药一次LBP-EC01的随机化患者中进行了评估。此外，还对16名可评估患者进行了药效学（PD）的探索性评估。

       Part 1部分的主要和次要目标均已达到，并确定了一种耐受性良好且能在感染部位实现高药物暴露的给药方案。在第一阶段中未观察到严重不良事件。Part 1部分最初设有三个治疗组，高剂量（1×10¹¹ PFU/剂量）LBP-EC01的静脉注射（IV）给药由于三名患者因非严重不良事件（轻度心动过速和无热寒战）而中断给药，该组别被中止。随后，三个更新的治疗组取代了原始治疗组，这些治疗组侧重于短程（3天）的尿道内（即IU或直接膀胱给药）和较低剂量的IV给药。采用这种更新的给药方法后，首次给药后四小时内观察到尿液中大肠杆菌迅速减少，并维持至第10天的治愈测试（TOC）评估。在可评估人群中，所有患者（16/16）的UTI症状均完全缓解，14/16（87.5%）的患者在第10天TOC时表现出微生物学治愈或尿液中细菌感染减少至低于1×10³ CFU/mL。LBP-EC01的另一种给药方案，即尿道内给药2天（2×10¹² PFU/剂量）并联合IV给药3天（1×10¹⁰ PFU/剂量），同时口服TMP/SMX（160 mg TMP/800 mg SMX，每日两次），已被推进至Part 2部分。

       Locus还宣布，ELIMINATE试验的Part 2部分已根据Part 1部分的成功结果开始给药。Part 2部分是一个随机、对照、双盲的研究，旨在评估LBP-EC01与TMP/SMX（复方磺胺甲噁唑）联合使用的疗效、安全性、耐受性和药代动力学特性。该试验计划招募多达288名uUTI女性患者，并按照1:1的比例随机分配接受LBP-EC01或安慰剂治疗，为期3天的给药方案已在Part 1部分试验中选定。主要目标将是评估LBP-EC01与TMP/SMX联合使用在治疗有UTI复发史患者的急性UTI方面的能力。此外，还将考察治疗对减少UTI复发和/或延长至下一次UTI复发时间的影响，作为6个月随访评估中的探索性终点。

       “鉴于耐药病原体日益增加的影响，我们对新型靶向抗菌疗法的需求非常迫切，这在我们的临床实践中每天都有所体现，”试验研究者Juvenal E. Martinez医学博士表示，“作为基因工程噬菌体的首 个2期试验，ELIMINATE正在开创性地应对日益普遍的严重MDR感染。这些鼓舞人心的初步数据支持了噬菌体的潜在用途以及LBP-EC01作为治疗MDR病原体引起的、具有高复发率的UTI（如尿路感染）的治疗选择的可能性。”

       LBP-EC01是一种CRISPR增强的噬菌体疗法，正在开发用于治疗尿路感染以及其他由大肠杆菌病原体引起的感染。这种精准医疗产品通过一种独特的双重作用机制发挥作用，既利用噬菌体的天然裂解活性，又利用CRISPR-Cas3的DNA靶向活性。LBP-EC01在之前的1b期试验中已达到所有主要和次要终点，并证明了其安全性和耐受性。目前，LBP-EC01正在2期试验中评估其对由大肠杆菌引起的UTI的治疗效果。