银河娱乐网页版官方入口 KRAS抑制剂风云：国产崛起，未来可期？

       KRAS G12C 抑制剂的市场竞争已经拉开序幕，国产与进口产品纷纷发力。目前，国内已有多款 KRAS 抑制剂在研或上市，进口产品也在积极推进国内临床研究。

       日前，中国生物制药发布公告称，其附属公司正大天晴与益方生物联合开发的 KRAS G12C 抑制剂格索雷塞片（安方宁）获批上市。该药品适用于治疗至少接受过一种系统性治疗的、鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）G12C 突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。值得一提的是，这是继信达生物和劲方医药的氟泽雷塞片（达伯特）后，国内第二款获批上市的 KRAS G12C 抑制剂。

       一、KRAS 抑制剂市场现状

       （一）国产产品

       1.达伯特

       信达生物和劲方医药的氟泽雷塞片（达伯特）是国内首 款获批上市的 KRAS G12C 抑制剂。

       2024 年 8 月 21 日，据 NMPA 官网公示，信达生物 / 劲方医药合作开发的 KRAS G12C 抑制剂氟泽雷塞片获批上市，用于治疗至少接受过一种系统性治疗的 KRAS G12C 突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。这不仅是首个在国内获批的 KRAS 抑制剂，也是全球范围内首个获批上市的国产 KRAS 抑制剂。

       氟泽雷塞是一款特异性共价不可逆的 KRAS G12C 抑制剂，最初由劲方医药开发。它可有效抑制该蛋白介导的 GTP/GDP 交换从而下调 KRAS 蛋白活化水平；临床前半胱氨酸选择性测试，也显示了氟泽雷塞对于该突变位点的高选择性抑制效力。2021 年 9 月，劲方医药和信达生物达成战略合作，信达生物将作为独家合作伙伴获得氟泽雷塞在中国（包括中国大陆、中国香港、中国澳门及中国台湾）的开发和商业化权益，并拥有全球开发和商业化权益的选择权。

       氟泽雷塞本次获批基于一项在中国开展的临床 II 期单臂注册研究（NCT05005234）结果。研究旨在评估氟泽雷塞单药在标准治疗失败或不耐受且携带 KRAS G12C 突变的晚期非小细胞肺癌受试者中的安全性、耐受性和疗效，结果已全文发表于 JTO，氟泽雷塞总体耐受性良好。2023 年 4 月，信达生物在 AACR 大会上公布了氟泽雷塞单药治疗既往接受标准治疗失败或不耐受的 KRAS G12C 突变型晚期实体瘤患者的 I 期研究结果。该研究共纳入 74 例患者，其中包括 67 例 NSCLC 患者。结果显示，41 例 NSCLC 患者实现部分缓解（PR），研究者评估的客观缓解率（ORR）和疾病控制率分别为 61.2% 和 92.5%。

       2.安方宁

       中生制药和益方生物联合开发的格索雷塞片（安方宁）获批上市，成为国内第二款获批的 KRAS G12C 抑制剂。

       2024 年 11 月 8 日，我国第二款 KRAS G12C 抑制剂 -- 格索雷塞片，获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于成人既往至少接受过一种系统性治疗的 KRAS G12C 突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。

       格索雷塞（Garsorasib，D-155，安方宁 ?）是一种强效且选择性的口服 KRAS G12C 抑制剂，由益方生物与正大天晴合作研发。格索雷塞本次在中国获批，主要是基于一项关键 II 期临床研究（NCT05383898），结果同步发表在《柳叶刀》期刊中。本次共入组 123 例 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌患者，中位年龄为 64 岁（范围：59-68），中位随访时间为 7.9 个月（范围：6.3-10.4）。结果显示：格索雷塞的客观缓解率（ORR）高达 50%（61/123，95% CI 41-59），疾病控制率（DCR）高达 89%，中位缓解持续时间（DOR）为 12.8 个月。

       （二）进口产品

       安进开发的 Sotorasib 和 BMS 开发的 Adagrasib 仍未在国内正式获批，但已在国内开展多项临床研究。

       安进开发的 Sotorasib 是首 款获批的靶向特定 KRAS 基因突变的抗癌疗法，代表着针对 KRAS 靶点药物开发的重要里程碑。2021 年 5 月，美国 FDA 宣布 sotorasib 上市，用于治疗携带 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌患者，这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。目前，安进的 Sotorasib 已在国内进入治疗非小细胞肺癌的 Ⅲ 期临床阶段。

       百时美施贵宝开发的 Adagrasib 是一款具有高度特异性的强力口服 KRAS G12C 抑制剂，不可逆且选择性地结合至 KRAS G12C 并将其锁定在非活性状态，具有较长的半衰期，以实现持久和连续的 KRAS 抑制作用，并导致深而持久的抗肿瘤活性。此外，Adagrasib 能够穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物效力。目前，Adagrasib 也正在国内开展治疗非小细胞肺癌、结直肠癌的 Ⅲ 期临床。

       二、艾力斯与加科思的合作

       艾力斯与加科思就 KRAS G12C 抑制剂 glecirasib (JAB-21822) 及 SHP2 变构抑制剂 JAB-3312 在中国大陆、港澳台地区的研发、生产及商业化订立独家对外许可协议。

       （一）合作协议

       首付款 2 亿元，达成里程碑时可获得最高达 7 亿元的开发及销售里程碑付款，以及两位数比例的净销售额提成。

       根据协议条款，加科思近期将收到约 2 亿元款项，其中包括 1.5 亿元首付款，以及约 5000 万元研发费用补偿和其他付款。此外，在达成若干研发、监管及商业里程碑时，加科思可获得最高达 7 亿元的开发及销售里程碑付款，且有权向艾力斯收取 glecirasib 及 JAB-3312 两位数比例的净销售额提成，其中 JAB-3312 净销售提成最高至 20%。

       （二）临床研究数据

       两款抑制剂已在多国开展临床试验，在中国的上市申请已被国家药监局纳入优先审评。

       Glecirasib (JAB-21822) 是加科思自主研发的 KRAS G12C 抑制剂。目前，加科思已在中国、美国、欧洲及以色列多国启动多项针对 KRAS G12C 突变的晚期实体瘤患者的 1/2 期临床试验，包括在中国进行的非小细胞肺癌的单药关键性临床试验、非小细胞肺癌的 glecirasib 加 SHP2 抑制剂 JAB-3312 的 3 期临床试验、治疗胰腺癌的单药关键性临床试验，以及与 JAB-3312 联用治疗非小细胞肺癌及与西妥昔单抗联用治疗结直肠癌的 1/2 期临床试验。

       艾力斯与加科思的这两款药物在中国已经被纳入优先审评，意味着它们在治疗相关疾病方面可能具有显著优势或填补了一定的临床需求空白。对于 KRAS G12C 抑制剂 glecirasib (JAB-21822) ，若能成功上市，将为携带 KRAS G12C 突变的癌症患者，尤其是非小细胞肺癌等常见癌症类型患者提供新的治疗选择，有望改善患者的预后和生活质量。而 SHP2 变构抑制剂 JAB-3312 也可能在联合治疗或针对特定癌症信号通路异常的治疗中发挥重要作用，与 glecirasib 形成互补或协同的治疗策略，进一步拓展癌症精准治疗的手段和效果，值得医药行业及患者群体持续关注其后续审批结果和临床应用情况。

       参考文献

       1.《KRAS Mutations in Cancer: Past, Present, and Future》，发表于《Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine》

       2.信达生物官方网站新闻稿及相关临床研究报告

       3.中生制药与益方生物的官方公告

       4.艾力斯与加科思发布的合作协议公告