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       在医药领域备受瞩目的第五届 RAS 倡议研讨会上，加科思药业以壁报展示的形式，对外公布了其自主研发的 SHP2 抑制剂 JAB-3312 与 KRAS G12C 抑制剂戈来雷塞联合用药的最新临床前研究成果。作为加科思精心打造的新一代 SHP2 抑制剂，JAB-3312 脱颖而出，成为全球范围内率先挺进 III 期临床研究的同类药物，开创了该领域的先河，而在当下，这一领域尚未有任何药物成功获批上市，JAB-3312 的前景备受瞩目。

       时光回溯至 2024 年 8 月，加科思与艾力斯达成了一项意义重大的合作协议，毅然将戈来雷塞和 JAB-3312 在中国大陆、中国香港、中国澳门以及中国台湾地区的权益授予艾力斯。依据双方签订的协议具体条款，艾力斯需向加科思支付高达 1.5 亿元的首付款，同时，在后续的开发与销售进程中，若达成特定里程碑，还将支付最高可达 7.0 亿元的款项，此外，加科思还将享有以两位数比例计算的销售提成，这无疑是双方基于各自优势资源实现互利共赢的有力举措。同年 9 月，加科思顺利收到了来自艾力斯的 1.72 亿元合作款项，这笔资金不仅涵盖了先前约定的 1.5 亿元首付款，还包括 2279 万元的研发费用补偿以及其他相关款项，为加科思的持续研发与创新注入了强劲动力，也进一步稳固了双方合作的基石，有望共同推动这两款药物在国内市场的发展，为广大患者带来新的治疗希望。

       一、KRAS G12C肺癌

       KRAS G12C 阳性肺癌是肺癌的一种特定亚型，具有独特的分子特征和临床意义。

       KRAS 基因属于 RAS 基因家族，是细胞内重要的信号转导分子。正常情况下，KRAS 蛋白在细胞的生长、增殖、分化以及存活等生理过程中发挥着精确调控的作用。然而，当 KRAS 基因发生突变时，其编码的蛋白会失去正常的调控机制，持续处于激活状态，导致下游一系列细胞信号通路的异常激活，进而促使细胞无限制地增殖、逃避凋亡，并获得侵袭和转移能力，最终引发肿瘤的发生和发展。

       在 KRAS 基因的众多突变类型中，G12C 突变是较为常见且具有重要研究价值的一种。这种突变发生在 KRAS 蛋白的第 12 个氨基酸残基上，由甘氨酸（G）突变为半胱氨酸（C）。KRAS G12C 突变导致蛋白的构象发生改变，使其与鸟苷三磷酸（GTP）的亲和力增强，从而使 KRAS 蛋白长时间处于 GTP 结合的活性状态，持续向细胞内传递异常的生长信号，推动肿瘤细胞的恶性进展。

       KRAS G12C 阳性肺癌在非小细胞肺癌（NSCLC）中占有一定比例，通常多见于吸烟人群，且以腺癌居多。这类肺癌往往具有较强的侵袭性和转移性，疾病进展相对较快，患者的预后情况不太乐观。传统的化疗药物对于 KRAS G12C 阳性肺癌的治疗效果并不理想，难以有效控制肿瘤的生长和扩散，且患者在接受化疗后容易出现耐药现象，导致疾病复发。同时，早期的一些针对其他常见驱动基因突变（如 EGFR、ALK 等）的靶向药物对 KRAS G12C 突变的肺癌患者几乎无效，这使得 KRAS G12C 阳性肺癌的治疗成为临床上的一大难题。

       近年来，随着医学研究的深入，针对 KRAS G12C 突变的特异性靶向药物研发取得了显著突破。例如，Sotorasib 等药物的出现为 KRAS G12C 阳性肺癌患者带来了新的治疗选择。这些药物通过与 KRAS G12C 突变蛋白的特定区域结合，抑制其活性，从而阻断异常的细胞信号传导，达到抑制肿瘤生长的目的。在临床研究中，部分患者接受 KRAS G12C 靶向药物治疗后，肿瘤得到了一定程度的控制，症状有所缓解，生存期也有所延长。此外，联合治疗策略也成为研究的热点方向，如将 KRAS G12C 抑制剂与其他靶向药物、免疫治疗药物等联合使用，旨在进一步提高治疗效果，克服肿瘤的耐药性，为患者提供更优化的治疗方案，改善其生存质量和预后。但目前仍需要更多的临床研究来深入探索这些治疗方法的长期疗效、安全性以及最佳使用方式等问题，以不断完善 KRAS G12C 阳性肺癌的治疗体系。

       二、关于JAB-3312

       JAB-3312高效抑制肿瘤

       JAB-3312 作为新一代靶向药，在肿瘤治疗方面展现出了强大的实力。它可以阻断 KRAS-MAPK 信号通路，对多种实体瘤患者具有显著疗效，包括非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌等。多项实验表明，JAB-3312 能够显著强化其他药物的抗肿瘤效能，实现较高的客观缓解率和中位无进展生存期。例如，在口服新药 KRAS 突变 glecirasib 联合 JAB-3312 对晚期肺癌的治疗中，疾病控制率达 100%。在 50 例非小细胞肺癌患者中，28 例首次接受 KRAS G12C 抑制剂治疗的可评估患者，客观缓解率（ORR）为 50%、疾病控制率达到了 100%。对于既往 KRAS G12C 抑制剂治疗耐药的 NSCLC 患者而言，ORR 为 14.3%、DCR 为 57.1%。

       JAB-3312 在体内具有良好的生物利用度，血浆蛋白结合率高，药物清除率低。在各种动物模型中，JAB-3312 显示了快速的口服吸收。药物相互作用研究表明，JAB-3312 对常见的 CYP 酶无明显抑制作用，体内药物相互作用的风险较低。例如，在 glecirasib 与 JAB-3312 联合治疗中，JAB-3312 的药代动力学特征与其单药治疗相当，这表明 glecirasib 与 JAB-3312 之间的药物相互作用风险较低。

       同类最佳潜力

       JAB-3312 是全球唯一的第二代 SHP2 抑制剂，临床剂量低于第一代分子 20 倍，具备提升药效和降低毒性等优势。美银证券认为加科思的二代 SHP2 抑制剂 JAB-3312 有三大优势：临床前数据优于同类，特别是结合动力学显著优于 RMC-4550；更强大的抗肿瘤活性，更低的剂量（每日仅 1 - 8 毫克）；IC50 仅 1.5nM，显著低于同类产品。加科思在 2023 年欧洲肿瘤内科学会年会发布的数据显示，在 129 位非小细胞肺癌患者中，有 58 位一线治疗的患者（包括 7 个剂量组）ORR（客观缓解率）为 65.5%，DCR（疾病控制率）为 100%。其中在 800 毫克戈来雷塞（每日一次）及 2 毫克 JAB-3312（每日一次，给药一周停药一周）联用的剂量组中，ORR 为 86.7%。

       三、JAB-3312 临床研究数据

       2019 年，加科思的新一代靶向药 JAB-3312 在 2019 年可谓迈出了关键的一步。这一年，JAB-3312 获得了美国 FDA 和中国 NMPA 的新药临床试验许可，标志着其正式踏上了临床研究的征程。随后，在美国和中国多家医院启动的临床 I 期研究，为后续的研发工作奠定了坚实的基础。

       2023 年，欧洲肿瘤内科学会年会发布的数据显示，JAB-3312 在非小细胞肺癌患者中的治疗效果显著。2023 年欧洲肿瘤内科学会年会成为了 JAB-3312 的重要展示舞台。会上发布的数据显示，JAB-3312 在非小细胞肺癌患者中展现出了显著的治疗效果。在 129 位非小细胞肺癌患者中，有 58 位一线治疗的患者（包括 7 个剂量组），客观缓解率（ORR）为 65.5%，疾病控制率（DCR）为 100%。其中在 800 毫克戈来雷塞（每日一次）及 2 毫克 JAB-3312（每日一次，给药一周停药一周）联用的剂量组中，ORR 为 86.7%。这些数据充分证明了 JAB-3312 在非小细胞肺癌治疗中的巨大潜力。

       2024 年，JAB-3312 与 KRAS G12C 抑制剂戈来雷塞联合用药获国家药监局批准注册性三期临床试验，成为全球首个与 KRAS G12C 抑制剂联合用药进入三期注册性临床研究的 SHP2 抑制剂。这一成就让 JAB-3312 成为全球首个与 KRAS G12C 抑制剂联合用药进入三期注册性临床研究的 SHP2 抑制剂。此次在中国获批的研究是一项随机阳性药对照的三期临床试验，旨在评估 JAB-3312 与戈来雷塞联合用于 KRAS G12C 突变的一线非小细胞肺癌患者的疗效及安全性，试验的对照组是目前一线非小细胞肺癌的标准疗法，即 PD-1 抗体和化疗联合治疗。这一批准不仅是对 JAB-3312 临床价值的高度认可，也为全球非小细胞肺癌患者带来了新的希望。

       四、JAB-3312 的未来展望

       作为目前研发进展最快的 SHP2 抑制剂，JAB-3312 承载着众多期望。业界曾一度认为针对 SHP2 的新药开发难度极大，有 “不可成药” 的说法，但加科思的 JAB-3312 正努力打破这一魔咒。天风证券预计，JAB-3312 有望于 2026 年在中国获批上市，2027 年在海外获批上市。如果成功获批，它将为肿瘤患者带来全新的治疗选择，尤其是对于那些患有 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌患者来说，无疑是一个重大的福音。

       参考文献：

       [1] 王卡拉. “不可成药” 魔咒或将破除，全球首个 SHP2 抑制剂进入三期临床 [EB/OL]. http://m.toutiao.com/group/7337666847686885903/ upstream_biz=doubao, 2024-02-20.

       [2] 探秘抗肿瘤新锐：SHP2 变构抑制剂 JAB-3312 的发现与优化 [EB/OL]. https://www-zhihuiya-com.libproxy1.nus.edu.sg/news/info_4954.html, 2024-09-28.

       [3] SHP2 “增敏剂” 效果显著，与 KRAS G12C 联用一线疗法 ORR 达 86.7%[EB/OL]. https://zhuanlan.zhihu.com/p/662927475, 2023-10-23.

       [4] 张敏。全球首个 SHP2 抑制剂进入三期临床 加科思领跑 [EB/OL]. http://m.toutiao.com/group/7337299995760067107/ upstream_biz=doubao, 2024-02-19.

       [5] “不可成药靶点” 突破！疾病控制率 100%，口服新药助力中国晚期肺癌患者缓解 [EB/OL]. https://k.sina.cn/article_5284329303_13af87757019012obi.html, 2023-10-20.

       [6] 傅苏颖，刘月楼。加科思董事长王印祥：在研治疗非小细胞癌药品有望年内完成临床试验 [EB/OL]. http://m.toutiao.com/group/7246743997312762379/ upstream_biz=doubao, 2023-06-20.