近日，信达生物发布了2022年财报：去年全年总收入45.56亿元，同比增长7%。其中产品收入为41.39 亿元，同比增长 3.4%；研发投入 26.65 亿元，占产品收入64.39%，同比增长25.77%。

       在产品商业化进展方面，2022年，信达与礼来合作的创新生物药雷莫西尤单抗（商品名：希冉择）和塞 普替尼（商品名：睿妥）在中国获批上市。其中雷莫西尤单抗于2022年3月在中国获批联合化疗用于晚期胃癌的二线治疗；2022年9月在国内获批用于既往接受过索拉非尼治疗且甲胎蛋白（AFP）≥400ng/ml的肝细胞癌患者的治疗。塞 普替尼作为一种高选择性和抑制活性的小分子RET抑制剂，于2022年9月获NMPA附条件批准用于RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）、RET融合阳性甲状腺癌、RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）的治疗。

       目前为止，公司已上市8款产品，包括信迪利单抗（PD-1抗体，商品名：达伯 舒）、贝伐珠单抗（VE GF-A抗体，商品名：达攸同）、阿达木单抗（ TNF-α单抗，商品名：苏立信）、利妥昔单抗（CD20单抗，商品名：达伯华）、佩米替尼（FGFR抑制剂，和 Incyte合作，商品名：达伯坦）、奥雷巴替尼（第三代BCR/ABL抑制剂，与亚盛合作，商品名：耐力克）、雷莫西尤单抗（VE GFR-2单抗，与礼来合作）、塞 普替尼（RET抑制剂，与礼来合作）。

       2022年，信达生物的核心产品信迪利单抗新增两大适应症：一线食管癌和一线胃癌，并纳入2023年国家医保。信迪利单抗也成为唯一将五大高发瘤种（非鳞状非小细胞肺癌、鳞状非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、食管癌）一线治疗均纳入国家医保的PD-1抑制剂。2022年，信迪利单抗销售收入约19.77亿人民币，同比下降30%。

       信达生物成立于2011年8月；2018年10月，于港交所主板挂牌上市。短短十余年间，其研发管线已覆盖肿瘤、代谢疾病、自身免疫等重大疾病领域。从在研管线数量、生产能力和销售能力来看，信达生物正从Biopharma 向着Big Pharma进军。除了已上市产品外，信达生物还有哪些潜力管线？

 肿瘤领域

       LAG-3单抗：IBI110

       IBI110是信达生物自主研发的一款抗LAG-3单克隆抗体。LAG-3是一种在效应T细胞和调节性T细胞表面表达的免疫检查点蛋白，在适应性免疫反应中起到重要作用。通过抑制LAG-3能够让T细胞重新获得细胞毒 性活性，降低调节性T细胞抑制免疫反应的功能，从而增强对肿瘤的杀伤效果。目前国内外布局LAG-3靶点的企业众多。信达生物研发进度靠前。在IBI110联合信迪利单抗治疗一线晚期鳞状NSCLC的Ib期研究中，客观缓解率（ORR）为80%，12个月无进展生存率（PFS）为60%，研究仍在进行中。

 LAG-3/PD-L1双抗：IBI323

       IBI323是信达生物研发的一款靶向LAG-3和PD-L1的双抗，其在作用机制上具有双重优势。IBI323可同时抑制LAG-3与 MHC II 类的结合及PD-L1 与 PD-1的结合；另外，IBI323有潜力通过将PD-L1阳性肿瘤细胞连接到LAG-3阳性T细胞来进一步增强T细胞的特异性杀伤能力。临床前研究中，IBI323显示出体外疗效及体内疗效均优于抗LAG-3单抗与抗PD-L1单抗的联合疗法。

  TIGIT单抗：IBI939

       TIGIT已经成为继CTLA-4、PD1/PDL1之外，另一个备受关注的免疫检查点。它主要在T细胞和NK细胞表面表达，在它们的激活和成熟过程中起重要作用。IBI939是信达研发的国内首 个抗TIGIT单克隆抗体，其通过靶向T细胞和NK细胞膜上的TIGIT，可以阻止癌细胞膜上高表达的CD155与TIGIT的结合，进而恢复细胞毒 性T细胞和NK细胞的激活，发挥肿瘤杀伤效果。在Ib期临床研究中，IBI939联合信迪利单抗为PD-L1高表达且驱动基因突变阴性的不可切除局部晚期或转移性NSCLC患者，带来了令人鼓舞的疗效获益，且耐受性良好。

 PD-1/TIGIT双抗：IBI321

       IBI321是一款特异性靶向PD-1和TIGIT的双抗药物，由信达生物和礼来制药合作开发，信达负责其在中国的开发。临床前研究显示，IBI321保留了PD-1抑制剂的药效活性，同时抑制TIGIT的信号，协同增强药效。

 CD47单抗：IBI188

       CD47除表达于正常组织外，还在多种血液瘤和实体瘤细胞中过表达。健康细胞通过与吞噬细胞表面SIRPα连接，释放出“不要吃我”信号，阻止巨噬细胞的吞噬作用。狡猾的癌细胞也会借此逃过免疫系统监视。

       IBI188是信达研发的具有自主知识产权的抗CD47 IgG4单克隆抗体，拟用于治疗包括非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌在内的多种血液瘤和实体瘤。体内外实验均显示IBI188能够结合肿瘤细胞表面的CD47抗原，阻断CD47-SIRPα信号通路，促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，抑制肿瘤细胞生长。

       在Ib期临床研究中，结果显示，在接受超过6个周期治疗的30例中高危骨髓增生异常综合征（MDS）患者中，ORR为100%，完全缓解率（CRR）为63.3%。

PD-L1/CD47双抗：IBI322

       IBI322是信达生物自主开发的靶向PD-L1/CD47的重组双特异性抗体。去年的AACR会议上，信达生物更新了IBI322在标准治疗失败的晚期恶性肿瘤患者中的初步数据，研究共入组58例既往经过标准治疗失败的晚期恶性肿瘤患者，其中共20例不同类型的晚期恶性肿瘤患者接受了有效剂量的IBI322治疗，ORR为20%。

SIRPα单抗IBI397

       IBI397是一款具有独特双机理的SIRPα抑制剂，由信达和Alector公司共同开发。在机制上，IBI397通过刺激巨噬细胞上的SIRPα内吞和降解来降低SIRPα-CD47通路信号，解除免疫抑制。临床前研究显示，IBI397在人源化小鼠肿瘤模型中抑制了肿瘤生长，增强了M1型巨噬细胞活性。目前，靶向SIRPα-CD47的药物研发已成为一片红海。信达在速度和广度上均属于第一梯队，其产品具有差异化优势。

 Claudin18.2 ADC：IBI343

       紧密连接蛋白18.2（Claudin18.2）是Claudin蛋白家族中的一员，它是一种具有高度组织表达特异性的蛋白。正常生理状态下，Claudin18.2仅在胃粘膜上已分化的上皮细胞中表达。但在胃癌、胰 腺癌、管食道腺癌等肿瘤中呈现高表达的现象。这一特点使Claudin18.2成为实体瘤免疫疗法的一个理想靶点。

       IBI343是信达生物管线中第一个进入临床阶段的ADC产品。它是一款重组人源化抗Claudin18.2 ADC，通过与表达Claudin18.2的肿瘤细胞结合，可发生Claudin18.2依赖性ADC内化，并释放毒素药物引起DNA损伤，导致肿瘤细胞的凋亡。临床前研究显示，IBI343具有良好的抗肿瘤活性和安全性。

       除了ADC药物外，信达生物针对Claudin18.2靶点还布局了单抗 IBI-360，双抗IBI-389以及CAR-T IBI-345。

 代谢领域

       PCSK9单抗：IBI-306

       枯草溶菌素转化酶9（PCSK9）是一种肝 脏蛋白酶。其通过抑制PCSK9与低密度脂蛋白受体（LDL-R）的结合，阻止PCSK9介导的LDL-R降解。LDL-R能够清除血液中的低密度脂蛋白（LDL），因此LDL-R数量的增加可以降低LDL中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，并进一步降低心肌梗塞和中风风险。

       IBI-306是信达生物研发的一款IgG2单克隆抗体，其通过特异性结合PCSK9分子，减少PCSK9介导的LDL-R内吞来增加LDL-R水平，从而降低LDL-C水平。2022年，信达生物已递交IBI306用于原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常的适应症上市申请，并获CDE受理。

 GLP-1R/GCGR双重激动剂：IBI362

       IBI362 是一款胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）/胰高血糖素受体（GCGR）双重激动剂，由礼来研发，信达引进。GLP-1R通过增加胰岛β细胞的再生，同时抑制其凋亡，来促进胰岛素的释放；同时，GLP-1R还能延迟胃排空、增加饱腹感，从而起到减重的作用。IBI362 除了具有GLP-1R激动剂的功能外，还能通过激活GCGR，来增加能量消耗并改善肝 脏脂肪代谢。

       2022年7月，IBI362在2型糖尿病患者中的II期临床研究达到主要终点，在HbA1c水平和体重控制方面，明显优于安慰剂和度拉糖肽组。

       2022年6月，IBI362在超重或肥胖受试者中的II期临床研究达到主要终点，其各剂量组均展现出显著的减重疗效，且呈剂量依赖性。

 自免领域

       IL23 p19单抗：IBI112

       IBI112是信达生物自主研发的一款重组抗白介素23p19亚基（IL23 p19）的单克隆抗体，拟开发适应症为中重度斑块状银屑病的治疗。

       L-23在银屑病的发病过程中起着关键作用。它能促进Th17细胞扩增，Th17细胞分泌的IL-17、IL-22等多种细胞因子和趋化因子引起的炎症反应与多种自身免疫疾病相关。在一项评估不同给药方式下，IBI112治疗中重度斑块型银屑病的II期临床研究中，结果显示，IBI112 50～200mg每12周或8周给药均可显著改善中重度斑块型银屑病受试者的皮损和受试者的生活质量，展现了长给药间隔下的显著疗效。

       除IBI112外，信达生物在银屑病领域的布局还有口服PDE4小分子抑制剂IBI353。PDE4是一种环磷酸腺苷（cAMP）特异性PDE，由免疫和炎症细胞表达。PDE4抑制剂可增加cAMP水平，进而下调一系列促炎细胞因子的产生。目前的研究结果支持IBI353有望成为潜在的同类最 佳或同类首 创的PDE4抑制剂。

       在去年初的年度JPM大会上，信达生物曾提出要在4-5年内实现年营收200亿人民币的目标。从研发管线看，以CD47、LAG3和TIGIT为代表的下一代免疫疗法将成为信达发展的新引擎。信达的10年愿景是成为国际一流的生物制药公司。在国际化方面，信达生物作为先行者，已体会到出海之路的艰辛。去年2月，信迪利单抗出海失利；再加上国内生物类似药集采已箭在弦上，这也使得信达必须尽快摆脱对PD-1和生物类似药的业绩依赖。在商业化团队上，信达生物从去年初就开始进行商业化架构调整，至于调整后的商业化团队能否对创新产品的推广带来满意的商业转化，依然需要时间检验。

       也许信达生物目前面对的市场考验是每一个中国本土Biotech/Biopharma都需要面对的问题。

参考:

   1.《一图读懂 | 信达生物2022年度业绩进展》，信达生物，2023-03-28；

       2. Manieri, N. A., Chiang, E. Y., & Grogan, J. L. TIGIT: A Key Inhibitor of the Cancer Immunity Cycle. Trends Immunol. 2017Jan;38(1):20-28；

       3. 《信达生物picankibart（IBI112）治疗中重度斑块型银屑病II期临床研究达到主要终点》，信达生物，2022-08-10；

       4.《信达生物JPM专题演讲：探索中国创新药企可持续发展道路，成长为全球性的生物制药公司》，信达生物，2023-01-12。