前不久，基石药业官微宣布，将于12月20日就ROR1 ADC安全性和有效性进行数据更新。此消息一发出火速引起市场关注，基石药业的身价更是“水涨船高”。自12月8日起，基石药业股价已暴涨35%。在股价上涨的同时，不少人也提出了一个疑问：ROR1 ADC究竟有何魅力能够引万千瞩目？

       空白市场潜力无限

       患者人群庞大，肿瘤特异性强

       ROR1（receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1）是一种I型跨膜蛋白，属于受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR）家族。ROR1在早期胚胎发育期间发挥重要作用, 在妊娠晚期, 其表达下调而后在大多数健康成人组织中趋近消失。但ROR1在多种恶性肿瘤或组织中高度表达，促进肿瘤生长，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌等，这种在肿瘤高表达、在健康细胞不表达的特点是癌症治疗的理想靶点，使ROR1的临床价值大幅提升。

       鉴于ROR1在多种血液瘤和实体瘤中高表达，ROR1所覆盖的肿瘤人群极其庞大，仅考虑乳腺癌和肺癌，全年每年新发患者超过500万人。

       尽管ROR1市场极其庞大，但目前这一靶点尚未有药物获批上市，仍是治疗的空白市场。早年针对ROR1的研发包括单抗、双抗、ADC、CAR-T等，但研究人员发现由于缺乏ROR1受体晶体结构数据，因此靶向ROR1的抗体设计极具挑战。因此，目前靶向ROR1的治疗更多聚焦于ADC方向，即通过靶向癌细胞特异性高表达的RORs传递化学毒素, 以有效地杀死目标细胞。

       庞大的患者人群、高肿瘤特异性的靶点以及治疗的空缺，当这三个条件齐满足时，企业和投资人的热情瞬间被点燃。2020年，默沙东和勃林格殷格翰分别斥重资收购了两款ROR1 ADC，默沙东斥资27.5亿美元收购VelosBio，后者的核心管线是一款名为zilovertamab vedotin的ROR1 ADC药物；短短一个月后，勃林格殷格翰斥资11.8亿欧元收购NBE-Therapeutics，重点在于获得后者一款名为NBE-002的ROR1 ADC。

       表：默沙东和勃林格殷格翰高度青睐ROR1 ADC

       数据来源：根据药智数据、公开资料整理

       三足鼎立

       基石药业的CS5001具有BIC潜力

       目前，全球仅三款ROR1 ADC处于临床阶段，其中默沙东的zilovertamab vedotin处于临床Ⅲ期，适应症为血液瘤；基石药业的CS5001处于临床Ⅰ期，适应症涵盖血液瘤和实体瘤；勃林格殷格翰的NBE-002处于Ⅰ/Ⅱ期，适应症为三阴性乳腺癌。总的来说，ROR1 ADC呈现三足鼎立的局面。

       表：全球ROR1 ADC竞争格局

       数据来源：根据药智数据、公开资料整理

       （1）默沙东的zilovertamab vedotin（MK-2140）是人源化IgG1单抗UC961通过一种蛋白酶可切割的连接子马来酰亚胺己酰基?缬氨酸?瓜氨酸?对氨基苯甲酸酯(mc-vc-PAB)与微管聚合抑制剂单甲基奥瑞他汀E(monomethyl auristatin E, MMAE)连接起来的抗体偶联药物(antibody-drug conjugate, ADC), DAR均值为4，目前处于临床Ⅲ期。

       zilovertamab vedotin目前主要针对血液瘤进行临床开发。在2022ASH上，默沙东披露了zilovertamab vedotin治疗血液瘤的Ⅰ期临床研究结果，末线DLBCL、MCL、RT患者的ORR分别为33%（5/15）、53%（9/17）和57%（4/7），中位DOR为4.6个月、10.0个月和2.8个月，中位PFS为3.9个月、11.4个月和4.7个月，中位OS为9.1个月、18个月和24个月。

       在2023ASCO上，默沙东披露了zilovertamab vedotin治疗末线DLBCL的Ⅱ期数据，结果显示，经MK-2140治疗后，患者的ORR为30%（6/20），包括2例CR和4例PR。总的来说，zilovertamab vedotin在末线血液瘤上展现出一定的治疗潜力。

       （2）CS5001是基石药业旗下的ROR1 ADC，目前正在美国、澳大利亚和中国开展Ⅰ期临床试验。

       2020年10月，基石药业以1000万美元预付款及最高可达3.53亿美元的里程碑付款和额外的分级特许权使用费引进韩国生物制药公司LCB研发的ROR1靶向ADC药物LCB71。基石药业将获得该药独家授权，主导LCB71在韩国以外的全球其他地区的开发和商业化，后将其改名为CS5001。

       与zilovertamab vedotin相比，CS5001采用定点偶联技术，DAR值为2，均一性更强；此外，CS5001采用全人源IgG1单抗，较其他人源化IgG1单抗潜在免疫原性更低；PBD的毒性较MMAE强一百倍；CS5001连接子和前毒素在血液循环中是稳定存在的, 但能被癌细胞中过度表达的溶酶体β-葡萄糖醛酸酶切割, 从而导致PBD前毒素在肿瘤细胞内被选择性释放。这种连接子加前毒素的“双控”机制有效地解决了与传统PBD载荷有关的典型毒性问题, 兼顾了疗效和安全性。

       （3）NBE-002是勃林格殷格翰旗下一款ROR1 ADC，由人源化抗体(huXBR1-402)与蒽环类药物PNU-159682的衍生物组成。NBE-002正在进行I/II期临床试验, 以评估其在晚期实体瘤尤其是三阴性乳腺癌患者中的安全性和免疫原性。

       总结

       庞大的患者人群、高肿瘤特异性的靶点以及治疗的空缺，赋予了ROR1 ADC极大的想象空间。叠加默沙东和勃林格殷格翰两家制药巨头均斥重金将两款ROR1 ADC收入囊中，更是对ROR1 ADC极 佳的背书。目前来看，ROR1 ADC在末线血液瘤展现出良好的治疗效果，期待基石药业的CS5001凭借全人源的抗体、更强的Payload以及疗效/安全性的平衡，在实体瘤和血液瘤突围。