1962年在美国诞生的GMP，随着行业发展，已经逐步成为全球生命科学领域广泛接受和认可的规范和准则；在某些国家和地区甚至成为强制的药政法规的一部分。

       本文将主要介绍目前中国大陆地区正在执行和即将执行的药品GMP文件体系，不涉及其他生命科学领域的GMP规范文件，例如器械GMP、化妆品GMP、食品GMP等。对于和药品领域密切相关的辅料和包材领域的GMP，本文也会涉及。

       第一部分：中国药品领域GMP实施依据

       A-药品管理法规定

       2019年12月1日修订生效的《药品管理法》提到：

       第四十二条 从事药品生产活动，应当具备以下条件:（四）有保证药品质量的规章制度，并符合国务院药品监督管理部门依据本法制定的药品生产质量管理规范要求。

       第四十三条 从事药品生产活动，应当遵守药品生产质量管理规范，建立健全药品生产质量管理体系，保证药品生产全过程持续符合法定要求。药品生产企业的法定代表人、主要负责人对本企业的药品生产活动全面负责。

       第四十五条 生产药品所需的原料、辅料，应当符合药用要求、药品生产质量管理规范的有关要求。生产药品，应当按照规定对供应原料、辅料等的供应商进行审核，保证购进、使用的原料、辅料等符合前款规定要求。

       第一百零三条 药品监督管理部门应当对药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构等遵守药品生产质量管理规范、药品经营质量管理规范、药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范等情况进行检查，监督其持续符合法定要求。

       第一百二十六条提到，如果企业不符合GMP等规范，将被严肃处罚。具体内容省略。

       B-药品生产监督管理办法规定

       2020版《药品生产监督管理办法》提到：

       第三条从事药品生产活动，应当遵守法律、法规、规章、标准和规范，保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯。从事药品生产活动，应当经所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门批准，依法取得药品生产许可证，严格遵守药品生产质量管理规范，确保生产过程持续符合法定要求。

       。。。

       原料药生产企业应当按照核准的生产工艺组织生产，严格遵守药品生产质量管理规范，确保生产过程持续符合法定要求。

       第六条从事药品生产，应当符合以下条件：

       （五）有保证药品质量的规章制度，并符合药品生产质量管理规范要求。

       第九条省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理之日起三十日内，作出决定。

       经审查符合规定的，予以批准，并自书面批准决定作出之日起十日内颁发药品生产许可证；不符合规定的，作出不予批准的书面决定，并说明理由。

       省、自治区、直辖市药品监督管理部门按照药品生产质量管理规范等有关规定组织开展申报资料技术审查和评定、现场检查。

       第十六条，提到当企业发生变更时，会按照GMP标准来检查。

       第十九条药品生产许可证有效期届满，需要继续生产药品的，应当在有效期届满前六个月，向原发证机关申请重新发放药品生产许可证。原发证机关结合企业遵守药品管理法律法规、药品生产质量管理规范和质量体系运行情况，根据风险管理原则进行审查，在药品生产许可证有效期届满前作出是否准予其重新发证的决定。

       C-药品注册管理办法规定

       2020版《药品注册管理办法》提到：

       第三十九条，提到：药品批准上市后，持有人应当按照国家药品监督管理局核准的生产工艺和质量标准生产药品，并按照药品生产质量管理规范要求进行细化和实施。

       第四十七条药品审评中心根据申报注册的品种、工艺、设施、既往接受核查情况等因素，基于风险决定是否启动药品注册生产现场核查。

       对于创新药、改良型新药以及生物制品等，应当进行药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查。

       对于仿制药等，根据是否已获得相应生产范围药品生产许可证且已有同剂型品种上市等情况，基于风险进行药品注册生产现场核查、上市前药品生产质量管理规范检查。

       第四十八条，提到：需要上市前药品生产质量管理规范检查的，由药品核查中心协调相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门与药品注册生产现场核查同步实施。上市前药品生产质量管理规范检查的管理要求，按照药品生产监督管理办法的有关规定执行。

       D-2023年132号文规定

       2023年10月23日，国家局发布《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（2023年第132号）。

       （十一）持有人应当按照药品监管有关规定和药品生产质量管理规范等要求建立药品上市后变更控制体系，制定内部变更分类原则、变更事项清单、工作程序和风险管理要求，并认真实施；应当结合产品特点，联合受托生产企业开展相关研究、评估和必要的验证后，确定变更管理类别，经批准、备案后实施或者在年度报告中载明。

       第二部分：中国药品领域GMP文件梳理情况

       经过多年发展，中国GMP规范体系也逐渐庞大。下面内容是对截止到2024年7月为止梳理汇总的文件体系情况。

       A-中国现行版GMP通则和附录梳理

       具体内容参见下面表格：

       分析：

       ---因为PIC/S GMP附录1的修订，对于中国无菌药品行业影响日益增加，中国2010版GMP附录1即将修订。

       ---目前中国GMP文件体系还不健全，例如缺少气体灭菌附录、参数放行等。

       ---还有一个很奇怪的问题，对文件体系编号管理本来是常见管理措施，然而到目前，中国GMP法规体系还没有健全的编号体系。

       B-中国GMP配套指南梳理

       主要内容参见下面表格：

       分析：从上面内容看，虽然部分指南不是以NMPA或者下属某个中心发布的，但是就整体数量而言，这些指南已经对中国制药行业产生明显影响。需要改善的是，这些指南需要统一编号，便于形成规范体系。另外，每个指南发布时，应该多个中心交叉审核，免于措辞和术语发生冲突。

       第三部分：中国药品领域GMP检查依据

       根据目前法规梳理情况，中国药品GMP检查依据参见下表：

       分析：从目前对法规梳理看，中国药监局对境外化妆品企业还没有发布检查文件。对于境内药品企业检查，2023年修订的《药品检查管理办法（试行）》替代了过去GMP认证文件和GSP认证文件。

       第四部分：中国2024年辅料GMP草案重点条款分析

       ◆返工和重新加工条款

       第五十二条【返工或者重新加工】  药用辅料产品经过风险评估的结果，可以进行返工或者重新加工，但须遵循返工和重新加工的规程。不允许只依靠最终检验来判断返工产品是否符合标准，应当对返工或者重新加工过程进行调查和评估。为保证返工产品符合设定的标准、规格和特性，应当对返工后物料的质量进行评估并有完整记录。应当有充分的调查、评估及记录证明返工后产品的质量至少等同于其它合格产品，且造成返工药用辅料不合格的原因并非工艺缺陷。未经质量部门审核批准，不得进行返工或者重新加工。

       经过返工、重新加工后的产品，不得与其他批次产品进行混合。

       质量管理部门应当评估不合格处理过程对产品质量的影响，必要时进行额外的检验和稳定性考察。应当特别注意对每个返工批次和按既定工艺生产的批次的杂质概况进行审查。应当使用适当的分析程序。

       分析：虽然上面条款允许辅料的某些批次进行返工和重新加工，但是显而易见，返工由于使用的工艺和注册工艺相同，返工合格的批次还可以用于药品生产。但是，重新加工定义已经说明，重新加工工艺和注册工艺不同，因此重新加工合格的批次也不能用于药品生产。MAH需要注意这个问题。

       ◆混合条款

       第五十条【批次混合】  批次混合指将符合同一质量标准的药用辅料中间体或者成品合并，以得到均一产品的工艺过程。不得将不合格批次与其它合格批次混合。

       拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验，并符合相应质量标准。混合过程应当加以控制并有完整记录，应当能够追溯到参与混合的每个单独批次。混合后的批次应当进行检验，确认其符合质量标准。批与批之间应当有重现性。混合批次的有效期/复验期应当根据参与混合的最早批次的生产日期确定。应当控制混合操作，以确保最终批次的均匀性。混合的批次应当分配一个唯一的批号，混合中使用的批次应当可追溯。应当遵循取样程序，以确保从混合物中采集的样品代表该批次。每批待混合产品应当按批生产文件生产，单独检验并满足相应的规格要求。

       分析：上面条款主要结合中国2010版GMP附录2《原料药》和ICH Q7的基本原则和精神编写，基本涵盖了辅料混合需要面对的主要问题。

       第五部分：中国2024年包材GMP草案重点条款分析

       ◆返工和重新加工条款

       第三十三条【返工和重新加工】  不合格的中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工处理，返工应当有记录。企业应当制定并执行不合格品返工的管理规程。不合格的物料、中间产品、成品的返工应当经质量管理负责人批准，并有记录，确保其可追溯性。

       药包材的中间产品、待包装产品和成品不得进行重新加工。

       分析：和上面提到的2024年辅料GMP草案不同，针对包材的返工，显然要求更严厉。个人认为，包材返工在充分评估基础上，应该比较容易进行开展。对于重新加工，自然应该谨慎对待。但是这条直接写不允许包材进行重新加工，不是很合适。

       总结

       通过上面汇总分析，可见中国 GMP法规体系和指南体系已经初步具备体系，但是还存在较多改善空间。例如需要统一编号、统一术语、对一些陈旧条款要及时修订等方面。

       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。